Информация

1.7: Модельные организмы способствуют генетическому прогрессу - биология

1.7: Модельные организмы способствуют генетическому прогрессу - биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Модельные организмы

Многие из великих достижений в генетике были достигнуты с использованием видов, которые не особенно важны с медицинской, экономической или даже экологической точки зрения. Сегодня небольшое количество видов широко используются в качестве модельные организмы в генетике (рис. 1.17). хромосомы присутствуют парами).

Наиболее часто используемые модельные организмы:

  • Прокариотическая бактерия, Кишечная палочка, представляет собой простейшую генетическую модель организма и часто используется для клонирования последовательностей ДНК других модельных видов.
  • Дрожжи (Saccharomyces cerevisiae) является хорошей общей моделью для основных функций эукариотических клеток.
  • Аскариды, Caenorhabditis elegans является полезной моделью для развития многоклеточных организмов, отчасти потому, что он прозрачен на протяжении всего своего жизненного цикла, а его клетки подвергаются хорошо охарактеризованной серии делений, чтобы произвести взрослое тело.
  • Плодовая муха (Drosophila melanogaster) изучался дольше и, вероятно, более подробно, чем любой из других генетических модельных организмов, которые все еще используются, и является полезной моделью для изучения развития, а также физиологии и даже поведения.
  • Мышь (Mus musculus) является модельным организмом, наиболее тесно связанным с человеком, однако при работе с мышами возникают некоторые практические трудности, такие как стоимость, медленное репродуктивное время и этические соображения.
  • Рыба данио (Данио Рерио) был недавно разработан исследователями как генетическая модель для позвоночных. В отличие от мышей, эмбрионы рыбок данио развиваются быстро и внешне по отношению к своей матери и прозрачны, что облегчает изучение развития внутренних структур и органов.
  • Наконец, небольшой сорняк, Arabidopsis thaliana, является наиболее широко изученной генетической моделью организма растений. Это дает знания, которые можно применить к другим видам растений, таким как пшеница, рис и кукуруза.

1.7: Модельные организмы способствуют генетическому прогрессу - биология

Невропатическая боль (NeuP) возникает из-за повреждения соматосенсорной нервной системы и является как частой, так и инвалидизирующей, что вызывает острую необходимость в новых эффективных методах лечения, не вызывающих привыкания. Учитывая высокую эволюционную сохранность боли, исследовательские подходы от Дрозофила Мутагенез в человеческой менделевской генетике помог нам понять неадаптивную пластичность, лежащую в основе NeuP. Успехи включают идентификацию вариантов ионных каналов, вызывающих повышенную возбудимость, и важность нейроиммунной передачи сигналов. Последние разработки включают улучшенное сенсорное фенотипирование на животных моделях и пациентах, визуализацию мозга и биомаркеры боли на основе электрофизиологии, сбор больших когорт хорошо фенотипированных популяций, нейронов, полученных из стволовых клеток пациентов, и высокоточное генетическое редактирование, созданное с помощью CRISPR. Мы обсудим, как использовать эти ресурсы, чтобы понять патофизиологические факторы NeuP, определить его связь с сопутствующими заболеваниями, такими как тревожность, депрессия и нарушения сна, и изучить, как применить эти результаты для прогнозирования, диагностики и лечения NeuP в клиника.

Нынешний адрес: Институт неврологии и психологии, Колледж медицинских, ветеринарных и биологических наук, Университет Глазго, Глазго, Великобритания


Модельные организмы облегчают диагностику редких заболеваний и терапевтические исследования

Усилия по выявлению генетической основы редких недиагностированных заболеваний все чаще включают использование методов секвенирования следующего поколения и сравнительной геномной гибридизации. Эти усилия ограничены отсутствием знаний о функции генов и неспособностью предсказать влияние генетической изменчивости на функцию кодируемого белка. Диагностические проблемы, связанные с недиагностированными заболеваниями, могут быть решены в исследовании модельных организмов, которое предоставляет множество подробной биологической информации. Генетики модельных организмов по необходимости являются экспертами по определенным генам, семействам генов, конкретным органам и биологическим функциям. Здесь мы рассматриваем текущее состояние исследований недиагностированных заболеваний, выделяя большие усилия в Северной Америке и на международном уровне, включая Сеть недиагностированных заболеваний (UDN) (дополнительный материал, файл S1) и UDN International (UDNI), Центры менделевской геномики ( CMG) и Канадская сеть моделей и механизмов редких заболеваний (RDMM). Мы обсуждаем, как слияние генетики человека с исследованиями модельных организмов ведет к экспериментальным исследованиям, чтобы решить эти медицинские загадки, получить новое понимание патогенеза болезней и раскрыть новые терапевтические стратегии.

Ключевые слова: Диагностика дрозофилы, функциональная геномика, генетические заболевания, секвенирование всего экзома человека, рыбок данио.

Авторские права © 2017 Американского общества генетиков.

Цифры

Сотрудничество клиницистов, генетиков…

Сотрудничество между клиницистами, генетиками и исследователями модельных организмов облегчает диагностику и исследования ...

Рабочий процесс UDN и MOSC. Пациенты с недиагностированными состояниями обращаются в…

Стратегия «очеловечивания» Дрозофила…

Стратегия «очеловечивания» Дрозофила ген для оценки функциональных последствий романа ...

Рабочий процесс канадского…

Рабочий процесс канадской сети RDMM. RDMM связывает открытие канадского гена болезни ...


Исследования модельного организма могут облегчить диагностику и лечение

Дрозофила, каналы TRP и спектр менделевских расстройств

Один из самых ранних примеров Дрозофила мутант, который сообщил об исследованиях обширного семейства генов, участвующих в многочисленных заболеваниях человека, происходит от мухи переходный рецепторный потенциал (trp) ген. Исследования 1960-х годов выявили мутантных нефотаксических мух с отчетливым фенотипом электроретинограммы (Cosens and Manning, 1969). Последующие исследования показали, что пораженный ген кодирует порообразующий катионный канал, который является членом-основателем большого, разнообразного семейства эволюционно консервативных белков, известных как каналы TRP (Montell 2005). Члены семейства каналов TRP имеют слабо чувствительный к напряжению трансмембранный домен, фильтр селективности и различные N- и C-концевые домены, которые обеспечивают универсальные механизмы активации. Члены семейства TRP кодируют уникальные каналы, которые реагируют на свет, звук, химические вещества, температуру, давление или тактильные раздражители, и могут интегрировать несколько сигналов. Геном человека содержит 28 членов семейства каналов TRP (серый и другие. 2015), 11 из которых связаны с менделевскими расстройствами. Эти расстройства имеют разные клинические проявления, разные модели наследования и поражают разные ткани (таблица 1). Выводы из Дрозофила привели к пониманию функции канала TRP, что заложило основу для определения причины этих расстройств как результат механизмов усиления функции (GOF), потери функции (LOF) или модуляции (изменения) функции. . Самое тяжелое заболевание вызывается TRPV4 (Дай и другие. 2010) - ген, лежащий в основе широкого спектра фенотипов скелетной и нервной системы. Аутосомно-доминантное заболевание брахиолмии 3 типа (MIM # 113500), который характеризуется коротким туловищем, низким ростом и сколиозом, а также серией более тяжелых скелетных дисплазий, вызванных миссенс-мутациями GOF в TRPV4 это вызывает активацию каналов стимулами, на которые они обычно не реагируют (Нисимура и другие. 2012). Другие варианты в TRPV4 причина врожденная дистальная мышечная атрофия позвоночника (MIM № 600175) и Болезнь Шарко-Мари-Тута 2С типа (MIM # 606071) (Дэн и другие. 2010 Ландур и другие. 2010 Нилиус и Овсяник 2010). Гетерозиготные мутации, приводящие к этим неврологическим фенотипам, по-видимому, оказывают комплексное влияние на функцию каналов и проявляются как GOF или LOF в различных анализах (Auer-Grumbach и другие. 2010 Дэн и другие. 2010 Ландур и другие. 2010). Эти функциональные идеи, вероятно, будут обнаруживаться медленнее без механистического понимания каналов, предоставленного исследованиями в Дрозофила.

Данио и меланома

Исследования на рыбках данио дополняют исследования на мухах, потому что у рыбок данио общие особенности позвоночных с человеческими, такие как схожие структуры органов. Рыбки данио предлагают ряд экспериментальных преимуществ для изучения механизмов заболеваний человека и терапевтических стратегий (Phillips and Westerfield 2014). Главными из них являются простота генетических манипуляций, способность заменять гены рыбок данио генами человека, чувствительный фенотипический анализ и способность проводить высокопроизводительный скрининг малых молекул для потенциальных терапевтических средств.

Обсуждаемые здесь примеры включают меланомы человека, которые являются генетически разнообразными видами рака. Эта генетическая гетерогенность затрудняет обнаружение мутаций генов, являющихся основными движущими силами онкогенеза, а какие - критическими модификаторами, способствующими метастатическому заболеванию. Мутация валина в глутаминовую кислоту в положении 600 у человека BRAF ген является наиболее частой мутацией, вызывающей меланомы человека, но для метастазирования необходимы мутации в других генах (Pollock и другие. 2003 г.). В поисках локусов «второго попадания» в BRAF V600E меланомы, область хромосомы 1q21 была идентифицирована как ключевой фактор метастазирования, но присутствие генов & gt50 в идентифицированном интервале затрудняло определение первичной движущей силы (Lin и другие. 2008 г.). Тестирование генов в соответствующем хромосомном интервале рыбок данио выявило единственный ген, SET домен, раздвоенный 1 (SETDB1), который сотрудничает с BRAF V600E для стимулирования образования и роста меланомы (Ceol и другие. 2011). Впоследствии интервал 1q21 был связан с семейной меланомой у человека (Macgregor и другие. 2011), установив SETDB1 как основной онкоген меланомы человека. Высокопроизводительный химический скрининг этих рыбок данио с использованием ~ 2000 веществ выявил ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ), такие как противовоспалительный препарат лефлуномид, как супрессоры развития нервного гребня и образования меланомы (белый цвет). и другие. 2011). Эта работа на рыбках данио привела к фазе I / II клинических испытаний лефлуномида в сочетании с ранее изученным ингибитором BRAF для лечения меланомы. Способность создавать сенсибилизированные линии рыбок данио с человеческими генами в сочетании со способностью проверять тысячи соединений на их способность спасать фенотипы болезней, иллюстрирует силу исследований рыбок данио в освещении патогенеза болезней человека и выявлении новых мишеней для лекарств.


[Модель мыши и болезнь человека]

Мышь - идеальный модельный организм для изучения болезней человека, потому что мышь физиологически очень похожа на человека. Кроме того, был создан большой генетический резервуар потенциальных моделей болезней человека. Кроме того, теперь доступны генетические и физические карты сцепления с высоким разрешением, а последовательность генома мыши будет завершена в ближайшем будущем. Кроме того, были разработаны методы, необходимые для модификации генома мыши, такие как трансгенные методы и методы нокаута, а также методы хромосомной инженерии. Эти методы позволяют нам вносить любые мутации в любом месте генома мыши. Также разработаны методы анализа сложных генетических заболеваний. Эти достижения облегчают идентификацию и клонирование локусов болезней мышей и создание новых моделей. Это делает мышь модельным организмом, который выбирают академические и промышленные исследователи для изучения болезней человека. В части I этого обзора мы суммируем классические и современные подходы, которые лежат в основе создания мышиной модели болезней человека. В следующих частях мы перечислим более 100 моделей болезней человека на мышах. В большинстве этих моделей фенотип мутанта мыши очень напоминает фенотип заболевания человека. Эти мышиные модели являются ценными источниками для понимания болезней человека, и их можно использовать для разработки стратегий профилактики и лечения заболеваний.


1.7: Модельные организмы способствуют генетическому прогрессу - биология

Все статьи, опубликованные MDPI, немедленно становятся доступными по всему миру по лицензии открытого доступа. Для повторного использования всей или части статьи, опубликованной MDPI, включая рисунки и таблицы, специального разрешения не требуется. Для статей, опубликованных под лицензией Creative Common CC BY с открытым доступом, любая часть статьи может быть повторно использована без разрешения при условии четкого цитирования исходной статьи.

Тематические статьи представляют собой самые передовые исследования со значительным потенциалом воздействия в данной области. Тематические статьи представляются по индивидуальному приглашению или рекомендации научных редакторов и проходят рецензирование перед публикацией.

Тематический доклад может быть либо оригинальной исследовательской статьей, либо существенным новым исследованием, которое часто включает несколько методов или подходов, либо всеобъемлющим обзорным документом с краткими и точными обновлениями последних достижений в этой области, в котором систематически рассматриваются самые захватывающие достижения в области науки. литература. Этот тип статьи дает представление о будущих направлениях исследований или возможных приложениях.

Статьи Editor’s Choice основаны на рекомендациях научных редакторов журналов MDPI со всего мира. Редакторы выбирают небольшое количество недавно опубликованных в журнале статей, которые, по их мнению, будут особенно интересны для авторов или важны в этой области. Цель состоит в том, чтобы сделать снимок некоторых из наиболее интересных работ, опубликованных в различных областях исследований журнала.


Данио как модельный организм для разработки лекарств от рака кожи

Рак кожи, включающий меланому и плоскоклеточный рак, представляет собой наиболее распространенный тип кожных злокачественных новообразований во всем мире, и ожидается, что в ближайшем будущем его заболеваемость возрастет. Это состояние возникает из-за приобретенного генетического нарушения регуляции сигнальных путей, участвующих в пролиферации и апоптозе клеток кожи. Разработка моделей на животных позволила лучше понять эти патомеханизмы с возможностью проведения токсикологического скрининга и разработки лекарств. В частности, данио (Данио Рерио) был признан одним из наиболее важных модельных организмов для исследования рака. Эта модель особенно подходит для визуализации живых клеток и крупномасштабного скрининга лекарств с высокой пропускной способностью. Благодаря недавним достижениям в редактировании генома, таким как методологии сгруппированных с регулярными интервалами коротких палиндромных повторов (CRISPR) / CRISPR-ассоциированного белка 9 (Cas9), можно исследовать механизмы, связанные с развитием и прогрессированием рака, а также лекарственной устойчивостью. и осмыслил. Благодаря этим уникальным инструментам рыбки данио представляют собой мощную платформу для исследований рака кожи при разработке целевых методов лечения. Здесь мы рассмотрим преимущества использования модели рыбок данио для открытия лекарств, а также для токсикологического и фенотипического скрининга. Мы подробно остановимся на последних достижениях в области создания моделей рыбок данио для изучения меланомы и плоскоклеточного рака (SCC), включая инъекции раковых клеток и развитие трансгенных животных. Кроме того, мы сообщим о последних соединениях и малых молекулах, исследуемых на моделях меланомы рыбок данио.

Ключевые слова: ингибитор разработки лекарств скрининг меланомы рака кожи плоскоклеточный рак трансгенных рыбок данио.

Заявление о конфликте интересов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Цифры

Данио как актуальная модель…

Данио как актуальная модель для лечения болезней человека и рака. Данио…

Модель данио для лекарств с высокой пропускной способностью…

Модель рыбок данио для высокопроизводительного скрининга лекарств. Данио - ценный инструмент для высокой производительности…

Гексаметилен-бисацетамид, подавляющий опухоль…

Гексаметилен-бисацетамид, подавляющий опухоль, индуцибельный 1 ( HEXIM1) ген подавляет меланому в…

Разработка лекарств и скрининг ингибиторов…

Разработка лекарств и скрининг ингибиторов с использованием выбранных ингибиторов MEKi и PI3K / mTOR. Данио играет…


Последние достижения в области систем и подходов к синтетической биологии для разработки новых клеточных фабрик в нетрадиционных дрожжах

Микробное биопроизводство химикатов, белков и первичных метаболитов из дешевых источников углерода в настоящее время является передовой областью промышленных исследований. Модельные дрожжи, Saccharomyces cerevisiae, являются хорошо зарекомендовавшими себя хозяевами биоперерабатывающего завода, которые широко используются для коммерческого производства биоэтанола из бесчисленных источников углерода. Однако его положительная природа Крэбтри часто ограничивает использование этого организма для биосинтеза коммерческих молекул, которые не входят в ферментативный путь. Чтобы избежать обширной инженерии штаммов S. cerevisiae для продукции метаболитов, отличных от этанола, нетрадиционные дрожжи могут быть выбраны в качестве хозяев на основе их естественной способности производить желаемые товарные химические вещества. Нетрадиционные дрожжи, такие как Kluyveromyces marxianus, K. lactis, Yarrowia lipolytica, Pichia pastoris, Scheffersomyces stipitis, Hansenula polymorpha и Rhodotorula toruloides, рассматриваются как потенциальные промышленные эукариотические хозяева из-за их желательных фенотипов, таких как термотолерантность, широкая ассимиляция источники углерода, а также способность секретировать высокие титры белков и липидов. Однако передовые методы метаболической инженерии у этих организмов все еще отсутствуют из-за ограниченной доступности систем и методов синтетической биологии, таких как модели in silico, хорошо охарактеризованные генетические части и оптимизированные инструменты геномной инженерии. Этот обзор дает представление о последних достижениях и проблемах системной и синтетической биологии, а также о стремлениях метаболической инженерии к коммерческому использованию нетрадиционных дрожжей. В частности, здесь широко обсуждаются подходы к появляющимся нетрадиционным дрожжам для производства ферментов, терапевтических белков, липидов и метаболитов для коммерческого применения. Были выделены различные попытки преодолеть существующие ограничения в проектировании новых клеточных фабрик, которые включают достижения в области реконструкции метаболических моделей в масштабе генома, анализа баланса потоков, интеграции данных «омикс» в модели, разработки инструментария для редактирования генома и перепрограммирования. клеточного метаболизма для желаемого химического производства. Кроме того, здесь также обсуждалось понимание метаболических сетей с использованием экспериментов по 13 C-маркировке, а также использование метаболомики для расшифровки внутриклеточных потоков и реакций. Также были описаны применение передовых платформ редактирования генома на основе нуклеаз, таких как CRISPR / Cas9, и их оптимизация для эффективной инженерии штаммов в нетрадиционных дрожжах. Кроме того, было тщательно изучено влияние достижений в области многообещающих нетрадиционных дрожжей для эффективного коммерческого синтеза молекул. В будущем сплоченный подход, включающий системную и синтетическую биологию, поможет расширить горизонт использования неизученных нетрадиционных видов дрожжей в направлении промышленной биотехнологии.

Ключевые слова: (13) Анализ C-метаболического потока CRISPR / Cas9 Углеродное преобразование Cre-loxP Анализ баланса потоков Геномная модель метаболизма Гомологичная рекомбинация Метаболическая инженерия.


Достижения в области генной инженерии птичьего генома: «Реализация обещания»

Этот обзор представляет собой историческую перспективу ключевых шагов, начиная с шагов, о которых было сообщено на 1-й конференции по исследованию трансгенных животных в 1997 году, до самых последних достижений в области трансгенеза птиц. Восемнадцать лет спустя, по случаю 10-й конференции из этой серии, мы стали свидетелями прорывных достижений в использовании вирусных векторов и транспозонов для трансформации зародышевой линии посредством прямых манипуляций с куриным эмбрионом, вплоть до создания культур PGC, позволяющих vitro модификация, распространение в популяции для анализа генетических модификаций, а затем инъекция этих клеток в эмбрионы для создания химер зародышевой линии. Сейчас мы достигли беспрецедентного времени в истории исследований трансгенных цыплят, когда у нас есть технология для внесения точных, целенаправленных модификаций в геном курицы, начиная от новых трансгенов, которые обеспечивают улучшенные фенотипы, такие как повышенная устойчивость к экономически важным заболеваниям и целенаправленное нарушение гены иммуноглобулинов и замещение их последовательностями человека для создания трансгенных цыплят, которые экспрессируют «гуманизированные» антитела для биофарминга, и делецию конкретных нуклеотидов для создания цыплят с нокаутом целевого гена для функциональной геномики. Воздействие этих достижений будет реализовано через их применение на цыплятах и ​​других видах птиц в качестве моделей в научных исследованиях, новых биотехнологиях, а также для защиты и повышения продуктивности сельского хозяйства.

Это предварительный просмотр содержимого подписки, доступ через ваше учреждение.


Абстрактный

Мышь сыграла важную роль в выяснении генетических основ физиологии и патофизиологии человека. С момента своего появления в качестве модельного организма для исследований рака и биологии трансплантации до настоящего времени, когда изучение генетической основы сложных заболеваний находится на переднем крае исследований в области геномики, была накоплена огромная и замечательная инфраструктура ресурсов мыши. Этот обзор суммирует эти ресурсы и предоставляет практические рекомендации по их использованию, особенно при анализе количественных характеристик.


Декларации этики

Раскрытие

Медицинский колледж Бейлора (BCM) и Miraca Holdings Inc. создали совместное предприятие с долевым владением и управлением Baylor Genetics (BG), ранее Baylor Miraca Genetics Laboratories (BMGL), которое выполняет клиническое секвенирование экзома и анализ хромосомных микрочипов для определения генома. -широкое обнаружение CNV. J.R.L. входит в состав Научно-консультативного совета BG. J.R.L. владеет акциями 23andMe, является оплачиваемым консультантом Regeneron Pharmaceuticals и соавтором нескольких патентов США и Европы, связанных с молекулярной диагностикой наследственных невропатий, глазных заболеваний и бактериального геномного дактилоскопирования. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Смотреть видео: Многомасштабное моделирование физических явлений и систем КП - Часть 1 (June 2022).