Информация

Использование свиней для трансплантации органов

Использование свиней для трансплантации органов



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Говорят, что от свиней можно получить органы для трансплантации. Что особенного в свиньях, что мы их используем? Почему мы не можем использовать обезьян или шимпанзе, с которыми у нас есть более недавний общий предок?


Обезьяны и многие другие приматы слишком малы, чтобы обеспечивать органы, которые удовлетворяли бы потребности человеческого хозяина. Тот факт, что приматы физиологически так близки к человеку, не всегда является преимуществом, поскольку пересаженные органы могут вызвать болезни, которые могут быть довольно опасными.

Кроме того, потому что даже человеческие трансплантаты вызывают иммунное отторжение органов. Типично, что иммунодепрессанты будут лечить пациента всю жизнь.

Наконец, стоимость органа свиньи незначительна, а их органы примерно подходящего размера, и я готов поспорить, что активисты не протестуют против пересадки свиней почти так же сильно, как доноры приматов.


Выращивание человеческих органов для трансплантации с новым доказательством концепции

В новой статье, опубликованной в Отчеты о стволовых клетках, Бхану телугу и соавтор Чи-Хун Парк из Департамента наук о животных и птицах Университета Мэриленда (UMD) впервые показывают, что недавно созданные стволовые клетки свиней при введении в эмбрионы способствовали развитию только представляющий интерес орган (эмбриональный кишечник и печень), закладывающий основу для лечения стволовыми клетками и трансплантации органов. Компания-стартап на телугу, Renovate Biosciences Inc. (RBI), была основана с целью использования потенциала стволовых клеток для лечения неизлечимых заболеваний, которые в противном случае потребовали бы пересадки органов, либо полностью исключив необходимость трансплантации, либо создав новый трубопровод. для выращивания пересаживаемых органов человека. Учитывая количество людей, страдающих от недостаточности органов, и 20 смертей в день только в США исключительно из-за отсутствия доступных органов для трансплантации, поиск нового способа предоставления органов и терапевтических возможностей пациентам после трансплантации является критической необходимостью. В этой статье телугу и его команда делятся своими первыми шагами на пути к выращиванию полностью трансплантируемых человеческих органов у свиньи-хозяина.

«Эта статья действительно об использовании стволовых клеток свиней в первый раз и показывает, что они действительно могут быть введены в эмбрионы и поступают только в такие энтодермальные органы-мишени, как печень, что очень важно для доставки безопасных терапевтических растворов в будущем, "говорит телугу. «Это важная веха. В каком-то смысле это несбыточная мечта, потому что между этим этапом и полной трансплантацией органов необходимо многое решить, но этот документ закладывает основу для всех наших будущих исследований. Мы не можем просто пойти и начать работать с людьми в такой работе, поэтому в этой статье мы начали с передачи от свиньи к свинье, работая со стволовыми клетками и возвращая их другим свиньям, чтобы отслеживать процесс, чтобы убедиться, что он безопасен для производства печени в качестве доказательства концепции ".

Телугу и его команда представили эту работу на UMD Bioscience Day от имени своей компании RBI и получили награду Inventor Pitch Award и UMD Invention of the Year в 2018 году. В целях защиты интеллектуальной собственности телугу сотрудничал с офисом UMD. коммерциализации технологий (OTC) для защиты патентов и открытия работы по сбору дополнительных средств для проведения этой технологии на доклинической и клинической стадиях. Фонд стволовых клеток Мэриленда предоставил определенное финансирование для продвижения этой работы, и телугу благодарен Мэриленду за финансирование технологий в области стволовых клеток человека.

«Есть много смертельных случаев, когда людям нужна какая-то замена органа, например, органная недостаточность и дегенеративные заболевания, которые нельзя вылечить с помощью лекарств», - объясняет телугу. «Традиционная парадигма - найти донорский орган, но на сегодняшний день тысячи пациентов все еще ждут трансплантации, и спрос не удовлетворяется. Исследователи долгое время думали, что стволовые клетки могут помочь решить эту проблему. , и эти стволовые клетки обладают способностью попадать в конкретный орган в отличие от тех, которые входят в любую линию. В этом случае вы можете дифференцировать клетки и поместить их туда, где они необходимы, чтобы помочь спасти больной орган, устраняя необходимость для трансплантации или, по крайней мере, для того, чтобы дать пациенту немного времени. Просто сделав человеческую печень и забрав их на раннем этапе от новорожденного поросенка, одни только гепатоциты [печеночные] клетки - это возможность на 3 миллиарда долларов в год. А в будущем мы можем переехать в орган трансплантация сначала печени, а затем изучение других представляющих интерес органов, таких как поджелудочная железа и легкие ».

Согласно телугу, это имеет явные преимущества по сравнению с другими методами, которые исследователи в настоящее время используют для создания донорских органов у свиней, поскольку органы, с которыми работают телугу и его команда, на самом деле имеют человеческое происхождение и, следовательно, с большей вероятностью будут приняты при трансплантации. «Отторжение трансплантата довольно распространено даже между людьми и людьми, - говорит телугу, - и если это обычно такая проблема, вы можете представить себе, как орган свиньи может быть трудным для восприятия и может по существу не выполнять те же функции. Свинья белки могут не функционировать одинаково, так что это остается огромным препятствием для других методов, которые на самом деле не позволяют полностью выращивать человеческие органы, как наш ».

Эта работа может решить серьезную проблему в лечении органной недостаточности и других дегенеративных заболеваний, о которых и идет речь на телугу и его работе. «Будучи ветеринаром по образованию, мы всегда смотрим на проблемы и пытаемся найти их решения», - говорит телугу. «Большинство зоотехников ищут решения, поэтому крайне важно объединить исследования и предпринимательство, чтобы вывести это на рынок там, где это необходимо. Мы - одна из немногих групп на планете, которые работают в этой области, и у нас есть отличные Команда эмбриологов здесь, в Мэриленде, выполняет эту работу. Мы располагаем уникальными возможностями для достижения этой цели с помощью как редактирования генома, так и биологии стволовых клеток, и возможность доказать эту концепцию с помощью этой статьи - отличный первый шаг к нашим целям ».


Что на кону?

Пересадка органов животных человеку осуществляется за счет данного животного. Защитники прав животных считают, что приносить животных в жертву на благо человеческих жизней неприемлемо с моральной точки зрения, как для использования их органов, так и для исследований, необходимых для изучения иммунологических факторов, вызывающих отторжение органов.

В этом вопросе люди тоже не без риска. Эффекты, которые латентные вирусы животных могут оказывать на реципиенты человеческих органов, до конца не изучены. Противники ксенотрансплантации опасаются, что эти вирусы при попадании в организм человека могут вызвать эпидемии болезней, к которым у нас нет иммунитета и от которых у нас нет доступных лекарств.

Свиньи, например, в настоящее время являются лучшими видами животных-кандидатов для выращивания органов у человека. Эти животные также являются носителями ретровируса, называемого эндогенным ретровирусом свиней (PERV).

Было показано, что вирус PERV инфицирует человеческие клетки, но последствия инфекции еще не определены.

Некоторые противники ксенотрансплантации считают, что животные - не решение. Эти претенденты утверждают, что биотехнологические компании озабочены только своей способностью клонировать клетки животных и создавать генетически модифицированные организмы (ГМО).

ГМО, конкретно нацеленные на аргументы, - это генетически модифицированные свиньи, известные как «нокауты», у которых отсутствует фермент альфа-галактозилтрансфераза (известный как альфа 1,3-галактозилтрансфераза) - органы этих свиней с нокаутом не обладают способностью к синтезу ксеноантигенов, которая вызывает отторжение органа.


Хирурги бьют рекорды трансплантацией органов от свиньи к примату

При финансовой поддержке специалиста по биотехнологии, дочери которого может потребоваться пересадка легких, американские исследователи побили рекорды в области ксенотрансплантации или межвидовых трансплантаций органов.

Исследователи говорят, что они сохраняли живым сердце свиньи у павиана в течение 945 дней, а также сообщили о самом продолжительном обмене почками между этими видами, который длился 136 дней. В экспериментах использовались органы свиней, «очеловеченных» с добавлением целых пяти человеческих генов, стратегия, разработанная, чтобы остановить отторжение органов.

ГМ-свиньи производятся в Блэксбурге, штат Вирджиния, компанией Revivicor, подразделением биотехнологической компании United Therapeutics. Основатель и со-генеральный директор этой компании Мартина Ротблатт - известный футуролог, четыре года назад начала тратить миллионы на снабжение исследователей органами свиней и быстро стала крупнейшим коммерческим спонсором исследований в области ксенотрансплантации.

Ротблатт говорит, что ее цель - создать «неограниченный запас трансплантируемых органов» и провести первую успешную трансплантацию легких от свиньи человеку в течение нескольких лет. У одной из ее дочерей обычно смертельное заболевание легких - легочная артериальная гипертензия. Помимо генетически модифицированных свиней, ее компания проводит исследования тканевой инженерии легких и криоконсервации органов. «Мы превращаем ксенотрансплантацию из того, что выглядело как своего рода проблема уровня Аполлона, в простую инженерную задачу», - говорит она.

Некоторые исследователи согласны с Ротблаттом в том, что последние результаты означают, что пересадка от свиньи человеку правдоподобна. «Я думаю, это возможно, - говорит Лео Бюлер, швейцарский хирург-трансплантолог из Женевы. Он сказал, что пересадит пациенту орган генной инженерии свиньи сегодня, если состояние пациента будет достаточно безвыходным.

И есть безвыходные случаи. Фактически, тысячи людей умирают каждый год, ожидая очереди на трансплантацию. Пожертвованных человеческих органов мало, и многие из них никому не помогают. Это связано с тем, что сердце или почка, покрытая льдом, служат всего несколько часов, поэтому органы не могут дотянуться до кого-либо, кроме ближайших пациентов.

«Мы хотим, чтобы органы сходили с конвейера, по дюжине в день», - говорит Ротблатт. В 2011 году ее компания заплатила около 8 миллионов долларов за приобретение Revivicor, и она наметила планы по созданию объекта, способного разводить 1000 свиней в год, с хирургическим театром и вертолетной площадкой, чтобы органы можно было доставить туда, где они необходимы.

Проблема с ксенотрансплантацией заключается в том, что органы животных вызывают сильный иммунный ответ. Даже сильные лекарства, блокирующие иммунную атаку, не могут полностью ее остановить. В известном случае 1984 года новорожденный из Калифорнии, известный как «Малыш Фэй», получил сердце павиана. Но он длился всего три недели, прежде чем потерпел неудачу. Организм человека еще сильнее реагирует на ткани свиньи, поскольку свиньи генетически более далеки. Все испытания органов свиньи на людях заканчивались быстро и плохо. Женщина из Лос-Анджелеса, получившая в 1992 году свиную печень, умерла в течение 34 часов. В последний раз, когда врач пересадил человеку сердце свиньи, в Индии в 1996 году его арестовали за убийство.

Исследователи продолжают работать со свиньями, потому что они уже есть в наличии, а органы у молодых свиней примерно подходящего размера. Чтобы решить проблему отторжения, исследователи начали попытки генетически модифицировать животных. Один важный шаг был сделан в 2003 году, когда Дэвид Аярес, соучредитель Revivicor, создал свиней, в органах которых отсутствовала молекула сахара, которая обычно выстилает их кровеносные сосуды. Эта молекула была главной причиной так называемого сверхострого отторжения, при котором почти мгновенно разрушались пересаженные органы свиньи.

Помогло удаление молекулы сахара. Но этого было недостаточно. Испытания на обезьянах показали, что другие формы отторжения органов по-прежнему повреждают ткани свиньи, хотя и медленнее. Чтобы бороться с этими эффектами, команда Аяреса создала свиней с все большим количеством человеческих генов. Например, один добавленный ген производит человеческую версию тромбомодулина, молекулу, которая предотвращает свертывание крови в кровеносных сосудах. Хотя у свиней есть своя собственная версия тромбомодулина, она неправильной формы и неправильно работает с человеческой кровью.

«Мы добавляем человеческие гены свинье, чтобы у вас был орган, подавляющий иммунный ответ, вместо того, чтобы вводить колоссальную дозу иммуносупрессоров», - говорит Аярес. К следующему году у некоторых свиней будет целых восемь добавленных человеческих генов. Эти генетические изменения делают их органы более совместимыми с человеческим телом, но животные по-прежнему выглядят и ведут себя как нормальные свиньи.

Генетическая инженерия свиней - дело непростое. Вставить человеческие гены сложно, и заставить их правильно функционировать. «Вы пытаетесь поместить все свои гены в одну посылку, чтобы они попали в одно место в геноме», - говорит Бруно Рейхарт, профессор Мюнхенского университета, возглавляющий немецкий консорциум по разработке трансгенных свиней. «Это очень громоздко. Создать хорошую свинью - все равно что выиграть в лотерею ».

В Соединенных Штатах ведущие хирурги-трансплантологи каждые несколько месяцев встречаются с Revivicor, чтобы спланировать, какие гены они хотели бы добавить в следующий раз. С прошлого года часть генной инженерии была проведена в сотрудничестве с Synthetic Genomics, калифорнийской компанией, основанной предпринимателем Дж. Крейгом Вентером, предпринимателем, занимающимся секвенированием ДНК. В 2014 году Ротблатт инвестировал 50 миллионов долларов в компанию Вентера, которая начала разрабатывать и создавать генетические надстройки и внедрять их в клетки свиней. Ревивикору остается производить поросят из этих сконструированных клеток с помощью клонирования.

Некоторые люди, вовлеченные в проект, более осмотрительны, чем Ротблатт, в отношении того, насколько быстро он может добиться успеха. «Каждый раз, когда вы снимаете одну проблему с отказом, другая приходит позади. Вы отрываете один слой, а под ним находится другой », - говорит Шон Стивенс, руководитель программы синтетической биологии млекопитающих компании Synthetic Genomics. «Никто не настолько наивен, чтобы думать:« О, мы знаем все гены - давайте вставим их, и все готово ». Это повторяющийся процесс, и никто из моих знакомых не может сказать, сделаем ли мы два или пять , или 100 итераций ».

Тем не менее, хирурги приписывают генетически модифицированным свиньям некоторые недавние успехи. Мухаммад Мохиуддин, хирург-трансплантолог и исследователь из Национального института сердца, легких и крови в Бетесде, штат Мэриленд, говорит, что сердце одной из свиней Ревивикора продержалось два с половиной года внутри павиана. Этот рубеж, достигнутый в прошлом месяце, превзошел предыдущий рекорд в 179 дней, достигнутый Массачусетской больницей общего профиля. Также этим летом специалисты по трансплантологии из Университета Питтсбурга заявили, что они поддерживали жизнь бабуина с помощью одной из свиных почек Ревивикора более четырех месяцев. Это стало рекордом по самой продолжительной «поддерживающей жизнь» ксенотрансплантации между свиньей и приматом.

Пересадка сердца была не жизнеобеспечивающей, а «гетеротопической» - сердце свиньи было подключено к системе кровообращения павиана и могло биться, но оно не должно было выполнять работу по перекачиванию крови, поскольку собственное сердце павиана оставалось в место. Мохиуддин говорит, что сердце свиньи сдалось только тогда, когда он решил прекратить давать бабуину новые иммуноблокирующие препараты, которые он использовал. «Мы считаем, что это могло продолжаться вечно», - говорит он. «Я бы сказал, что 60 процентов улучшения произошло за счет органа, а 40 процентов - за счет более эффективных лекарств».

Рейхарт называет выживание этих свиных сердец «большим прорывом». Он говорит: «Это вселяет в нас надежду на то, что ксенотрансплантация сердца работает. Эти сердца остались нормальными - это потрясающе ». Однако он не думает, что кто-то должен прогнозировать, когда может произойти трансплантация человеку. Это потому, что хирурги все еще должны полностью заменить сердце павиана сердцем от этих свиней и показать, что оно поддерживает жизнь животного. «Было бы несерьезно давать временную шкалу для использования на людях», - говорит он.

Мохиуддин говорит, что скоро начнет попытки полностью заменить сердца бабуинов. Органы, которые он использовал раньше, имели три генетических изменения, но следующие будут иметь семь. «Если они выживут, мы можем рассмотреть возможность проведения клинических испытаний», - говорит он. Ожидается, что первыми реципиентами-людьми будут особые случаи, например, тот, кому нужен орган в качестве «моста» до тех пор, пока не станет доступен донор-человек.

Пересадка легких будет сложнее, так как легкие пронизаны кровеносными сосудами и сильно подвержены влиянию иммунной системы. «Пока трансплантаты длятся всего несколько дней», - говорит Ротблатт. Она финансирует исследования в Университете Мэриленда, где легкие свиньи перфузируются человеческой кровью в лаборатории для измерения иммунного ответа. «Она хочет генетически модифицированные легкие по личным причинам, из-за личного горя», - говорит Райхарт. «Я думаю, что это здорово, но с легкими очень трудно».

Хирурги-трансплантологи говорят, что одним из самых больших препятствий, с которыми они сталкиваются, является огромная стоимость проведения экспериментов по ксенотрансплантации. Одна операция по трансплантации стоит 100 000 долларов и включает восемь человек. Кроме того, существуют расходы на содержание приматов, бюрократизм в отношении животных и ограниченные государственные субсидии. По их словам, именно здесь личный интерес Ротблатта и ее состояние сыграли решающую роль. «Именно она омолодила поле, - говорит Мохиуддин. «У нее есть деньги и личные привязанности. Она хочет сделать это как можно быстрее ».


Использованная литература

Купер, Д. К., Голлакнер, Б., и Сакс, Д. Х. (2002). Решит ли свинья отставание по трансплантации? Ежегодный обзор медицины, 53, 133–147.

Gaj, T., Gersbach, C.A., & amp Barbas, C.F., 3rd. (2013). Методы геномной инженерии на основе ZFN, TALEN и CRISPR / Cas. Тенденции в биотехнологии, 31(7), 397–405.

Платт, Дж. Л., Фишель, Р. Дж., Матас, А. Дж., Рейф, С. А., Болман, Р. М., и Бах, Ф. Х. (1991). Иммунопатология сверхострого отторжения ксенотрансплантата на модели от свиньи к примату. Трансплантация, 52, 214–220.

Лай, Л., Кольбер-Саймондс, Д., Парк, К. В., Чеонг, Х. Т., Гринштейн, Дж. Л., Им, Г. С. и др. (2002). Получение свиней с нокаутом альфа-1,3-галактозилтрансферазы путем клонирования с переносом ядра. Наука, 295, 1089–1092.

Фелпс, К. Дж., Койке, К., Воот, Т. Д., Бун, Дж., Уэллс, К. Д., Чен, С. Х. и др. (2003). Производство свиней с дефицитом альфа-1,3-галакто-силтрансферазы. Наука, 299, 411–414.

Ценг, Ю. Л., Куваки, К., Дор, Ф. Дж., Симидзу, А., Хаузер, С., Хисаши, Ю. и др. (2005). Трансплантация сердца свиньи с нокаутом гена альфа1,3-галактозилтрансферазы бабуинам с выживаемостью около 6 месяцев. Трансплантация, 80, 1493–1500.

Петерсен, Б., Френзель, А., Лукас-Хан, А., Херрманн, Д., Хассель, П., Кляйн, С., и др. (2016). Эффективное производство двуаллельных свиней с нокаутом GGTA1 путем цитоплазматической микроинъекции CRISPR / Cas9 в зиготы. Ксенотрансплантация, 23(5), 338–346.

Лутц, А. Дж., Ли, П., Эстрада, Дж. Л., Сиднер, Р. А., Чихара, Р. К., Дауни, С. М. и др. (2013). Двойной нокаут свиней с дефицитом N-гликолилнейраминовая кислота и галактоза-1,3-галактоза снижают гуморальный барьер для ксенотрансплантации. Ксенотрансплантация, 20, 27–35.

Батлер, Дж. Р., Пэрис, Л. Л., Бланкеншип, Р. Л., Сиднер, Р. А., Мартенс, Г. Р., Ладовски, Дж. М. и др. (2016). Подавление свиных генов CMAH и GGTA1 значительно снижает ксеногенное потребление человеческих тромбоцитов свиной печенью. Трансплантация, 100(3), 571–576.

Бирн, Г. В., Ду, З., Сталборгер, П., Когельберг, Х., и МакГрегор, К. Г. (2014). Клонирование и экспрессия свиного β1,4N-ацетилгалактозаминилтрансфераза, кодирующая новый ксенореактивный антиген. Ксенотрансплантация, 21, 543–554.

Эстрада, Дж. Л., Мартенс, Г., Ли, П., Адамс, А., Ньюэлл, К. А., Форд, М. Л. и др. (2015). Оценка связывания человеческих и нечеловеческих антител приматов с клетками свиньи, лишенными генов GGTA1 / CMAH / beta4GalNT2. Ксенотрансплантация, 22, 194–202.

Niemann, H., Verhoeyen, E., Wonigeit, K., Lorenz, R., Hecker, J., Schwinzer, R., et al. (2001). Экспрессия hCD59, индуцированная ранним промотором цитомегаловируса в органах свиньи, обеспечивает защиту от сверхострого отторжения. Трансплантация, 72, 1898–1906.

Коста К., Чжао Л., Бертон В. В., Росас К., Бондиоли К. Р., Уильямс Б. Л. и др. (2002). Трансгенные свиньи, сконструированные для экспрессии CD59 и H-трансферазы человека, чтобы избежать отторжения гуморального ксенотрансплантата. Ксенотрансплантация, 9, 45–57.

Коззи, Э., Бхатти, Ф. и Шмёкель, М. (2000). Долгосрочное выживание нечеловеческих приматов, получающих поддерживающие жизнь ксенотрансплантаты трансгенных почек свиньи. Трансплантация, 70, 15–21.

Kuwaki, K., Knosalla, C., Dor, F. J., Gollackner, B., Tseng, Y. L., Houser, S., et al. (2004). Подавление естественных и вызванных антител при трансплантации сердца от свиньи к павиану с использованием схемы на основе человеческих mAb против CD154 человека. Американский журнал трансплантологии, 4, 363–372.

МакГрегор, К. Г., Дэвис, В. Р., Ой, К., Теотия, С. С., Ширмер, Дж. М., Рисдал, Дж. М. и др. (2005). Ксенотрансплантация сердца: недавний доклинический прогресс с 3-месячной средней выживаемостью. Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии, 130, 844–851.

Мохиуддин, М. М., Коркоран, П. К., Сингх, А. К., Азимзаде, А., Хойт, Р. Ф., младший, Томас, М. Л. и др. (2012). Истощение В-клеток увеличивает выживаемость ксенотрансплантатов сердца свиньи GTKO.hCD46Tg у павианов до 8 месяцев. Американский журнал трансплантологии, 12, 763–771.

Чжоу, К. Ю., Макиннес, Э., Копман, Л., Лэнгфорд, Г., Парсонс, Н., Ланкастер, Р. и др. (2005). Трансгенные свиньи, экспрессирующие человеческий CD59, в сочетании с белком мембранного кофактора человека и фактором ускорения распада человека. Ксенотрансплантация, 12, 142–148.

Бах Ф. Х., Винклер Х., Ферран К., Хэнкок У. У. и Робсон С. С. (1996). Отсроченное отторжение ксенотрансплантата. Иммунология сегодня, 17, 379–384.

Халпей, З., Юэн, А. Х., Калси, К. К., Кочан, З., Карбовска, Дж., Сломинская, Э. М. и др. (2005). Потеря экто-5'-нуклеотидазы из эндотелиальных клеток свиней после контакта с кровью человека: последствия для ксенотрансплантации. Biochimica et Biophysica Acta, 1741, 191–198.

Уиллер, Д. Г., Джозеф, М. Е., Махамуд, С. Д., Ауран, В. Л., Молер, П. Дж., Помпили, В. Дж. И др. (2012). Трансгенные свиньи: экспрессия человеческого CD39 защищает от повреждения миокарда. Журнал молекулярной и клеточной кардиологии, 52, 958–961.

Ван'т Вир, К., Голден, Н. Дж., Калафатис, М., и Манн, К. Г. (1997). Механизм ингибирования пути протеина С на индуцированное тканевым фактором образование тромбина. Синергетический эффект в сочетании с ингибитором пути тканевого фактора. Журнал биологической химии, 272, 7983–7994.

Петерсен, Б., Рамакерс, В., Тиде, А., Лукас-Хан, А., Херрманн, Д., Барг-Кус, Б. и др. (2009). Свиньи, трансгенные по тромбомодулину человека, имеют повышенную продукцию активированного протеина C. Ксенотрансплантация, 16(6), 486–495.

Мива, Ю., Ямамото, К., Ониси, А., Ивамото, М., Язаки, С., Ханеда, М. и др. (2010). Потенциальное значение экспрессии тромбомодулина человека и DAF для контроля свертывания крови при ксенотрансплантации от свиньи к человеку. Ксенотрансплантация, 17, 26–37.

Мохиуддин М. М., Райхарт Б., Бирн Г. В. и МакГрегор К. Г. (2015). Текущее состояние ксенотрансплантации сердца свиньи. Международный журнал хирургии, 23, 234–239.

Коуэн, П. Дж., Руссель, Дж. К., & amp d’Apice, А. Дж. (2009). Проблемы сосудов и коагуляции при ксенотрансплантации. Текущее мнение о трансплантации органов, 14, 161–167.

Ивасе, Х., Эксер, Б., Хара, Х., Фелпс, К., Аярес, Д., Купер, Д. К. и др. (2014). Регулирование агрегации тромбоцитов человека генетически модифицированными эндотелиальными клетками свиней и ингибирование тромбина. Ксенотрансплантация, 21(1), 72–83.

Аренс, Х. Э., Петерсен, Б., Херрманн, Д., Лукас-Хан, А., Хассель, П., Зиглер, М. и др. (2015). siRNA опосредовано подавление экспрессии тканевого фактора у свиней для ксенотрансплантации. Американский журнал трансплантологии, 15, 1407–1414.

Holzknecht, Z. E., Coombes, S., Blocher, B.A., Li, W., Zhou, Q., et al. (2001). Формирование иммунных комплексов после ксенотрансплантации: свидетельства иммунных реакций типа III, а также типа II дают ключ к разгадке патофизиологии. Американский журнал патологии, 158, 627–637.

Хай Т., Тэн Ф., Го Р., Ли В. и Чжоу К. (2014). Одношаговое создание свиней с нокаутом путем инъекции в зиготу системы CRISPR / Cas. Клеточные исследования, 24, 372–375.

Тейлор, Ф., Пер, Дж., Локхарт, М., Феррелл, Г., и Эсмон, К. Т. (2001). Рецептор протеина C эндотелиальных клеток играет важную роль в активации протеина C in vivo. Кровь, 97, 1685–1688.

Бурдорф, Л., Рыбак, Э., Чжан, Т., Ринер, А., Брайляну, Г., Ченг, X., et al. (2013). Экспрессия EPCR человека в легких GalTKO.hCD46 увеличивает время выживания и снижает PVR в модели ксеногенной перфузии легких. Журнал трансплантации сердца и легких, 32(Прил.), 137.

Loboda, A., Jazwa, A., Grochot-Przeczek, A., Rutkowski, A.J., Cisowski, J., Agarwal, A., et al. (2008). Гемоксигеназа-1 и сосудистое русло: от молекулярных механизмов к терапевтическим возможностям. Антиоксиданты и редокс-сигналы, 10, 1767–1812.

Петерсен, Б., Рамакерс, В., Лукас-Хан, А., Лемм, Э., Хассель, П., Кайссер, А. Л. и др. (2011). Трансгенная экспрессия гемоксигеназы-1 человека у свиней придает устойчивость к отторжению ксенотрансплантата во время перфузии почек свиньи ex vivo. Ксенотрансплантация, 18, 355–368.

Ли, Э. Г., Бун, Д. Л., Чай, С., Либби, С. Л., Чиен, М., Лодолсе, Дж. П. и др. (2000). Неспособность регулировать TNF-индуцированный NF-kappaB и ответы клеточной гибели у мышей с дефицитом A20. Наука, 289, 2350–2354.

Oropeza, M., Petersen, B., Carnwath, J. W., Lucas-Hahn, A., Lemme, E., Hassel, P., et al. (2009). Трансгенная экспрессия гена А20 человека у клонированных свиней обеспечивает защиту от апоптотических и воспалительных стимулов. Ксенотрансплантация, 16, 522–534.

Фишер К., Кранер-Шайбер С., Петерсен Б., Риблингер Б., Бюрманн А., Флисиковска Т. и др. (2016). Эффективное производство мультимодифицированных свиней для ксенотрансплантации путем «комбинирования», стэкинга генов и редактирования генов. Научные отчеты, 6, 29081.

Давила, Э., Бирн, Г. В., Ла Брече, П. Т., МакГрегор, Х. К. Дж., Шваб, А. К., Дэвис, В. Р. и др. (2006). Т-клеточные ответы во время ксенотрансплантации от свиньи к примату. Ксенотрансплантация, 13(1), 31–40.

Салливан, Дж. А., Эттингер, Х. Ф., Сакс, Д. Х., и Эдж, А. С. (1997). Анализ полиморфизма в генах MHC класса I свиней: изменения сигналов, распознаваемых цитотоксическими лимфоцитами человека. Журнал иммунологии, 159, 2318–2326.

Лилиенфельд Б.Г., Крю М.Д., Форте П., Бауманн Б.С. и Зеебах Дж. Д. (2007). Трансгенная экспрессия одноцепочечного тримера HLA-E защищает эндотелиальные клетки свиней от цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами человека. Ксенотрансплантация, 14, 126–134.

Маэда А., Кавамура Т., Уэно Т., Усуи Н., Эгути Х. и Миягава С. (2013). Подавление опосредованной воспалительными макрофагами цитотоксичности и продукции провоспалительных цитокинов за счет трансгенной экспрессии HLA-E. Иммунология трансплантологии, 29, 76–81.

Laird, C. T., Burdorf, L., French, B. M., Kubicki, N., Cheng, X., Braileanu, G., et al. (2017). Трансгенная экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена-E ослабляет повреждение ксенотрансплантатом легких свиньи GalKO.hCD46. Ксенотрансплантация, 24, e12294.

Лилиенфельд, Б. Г., Гарсия-Борхес, К., Крю, М. Д., и Сибах, Дж. Д. (2006). Свиной UL16-связывающий белок 1, экспрессируемый на поверхности эндотелиальных клеток, запускает цитотоксичность NK человека через NKG2D. Журнал иммунологии, 177, 2146–2152.

Лин, Ю., Вандепутте, М., и Ваер, М. (1997). Вклад активированных макрофагов в процесс отсроченного отторжения ксенотрансплантата. Трансплантация, 64, 1677–1683.

Идэ К., Охдан Х., Кобаяши Т., Хара Х., Исияма К. и Асахара Т. (2005). Независимая от антител и комплемента фагоцитотическая и цитолитическая активность макрофагов человека по отношению к клеткам свиней. Ксенотрансплантация, 12, 181–188.

Ольденборг, П. А., Железняк, А., Фанг, Ю. Ф., Лагенавр, К. Ф., Грешем, Х. Д. и Линдберг, Ф. П. (2000). Роль CD47 как маркера собственной личности на эритроцитах. Наука, 288, 2051–2054.

Барклай, А. Н., и Браун, М. Х. (2006). Семейство рецепторов SIRP и иммунная регуляция. Nature Reviews Иммунология, 6, 457–464.

Ide, K., Wang, H., Tahara, H., Liu, J., Wang, X., Asahara, T., et al. (2007). Роль передачи сигналов CD47-SIRPalpha в отторжении ксенотрансплантата макрофагами. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 104, 5062–5066.

Тена, А., Курц, Дж., Леонард, Д. А., Добрински, Дж. Р., Терлоу, С. Л., Мтанго, Н. и др. (2014). Трансгенная экспрессия человеческого CD47 заметно увеличивает приживление в мышиной модели трансплантации гемопоэтических клеток от свиньи человеку. Американский журнал трансплантологии, 14, 2713–2722.

Tena, A.A., Sachs, D.H., Mallard, C., Yang, Y.G., Tasaki, M., Farkash, E., et al. (2016). Увеличение выживаемости свиной кожи павианов после введения свиных клеток, экспрессирующих человеческий CD47. Трансплантация, 101(2), 316–321.

Юнг, С. Х., Хван, Дж. Х., Ким, С. Е., Янг, К. К., Парк, Х. С., и Ли, Х. Т. (2017). Усиливающий эффект hTFPI в присутствии hCD47 снижает цитотоксичность макрофагов человека. Ксенотрансплантация, 24, e12301.

Тонжес Р. Р. и Ниберт М. (2003). Относительный возраст последовательностей провирусных эндогенных ретровирусов свиней в Susscrofa на основе гипотезы молекулярных часов. Журнал вирусологии, 77, 12363–12368.

Эрикссон, Т., Олдмиксон, Б., Бломберг, Дж., Роза, М., Пейшенс, К., и Андерссон, Г. (2001). Идентификация новых последовательностей эндогенного бетаретровируса свиней у миниатюрных свиней. Журнал вирусологии, 75, 2765–2770.

Блуш, Дж. Х., Пейшенс, К. и Мартин, У. (2002). Эндогенные ретровирусы свиней и ксенотрансплантация. Ксенотрансплантация, 9, 242–251.

Спеке В., Рубант С. и Деннер Дж. (2001). Продуктивная инфекция первичных клеток и клеточных линий человека эндогенными ретровирусами свиней. Вирусология, 285, 177–180.

Деннер, Дж. (2008). Рекомбинантные эндогенные ретровирусы свиней (PERV-A / C): новый риск для ксенотрансплантации? Архив вирусологии, 153(8), 1421–1426.

Ли Дж., Уэбб Г., Аллен Р. и Моран К. Дж. (2002). Характеристика и картирование эндогенных ретровирусов свиней у западных свиней. Журнал вирусологии, 76(11), 5548–5556.

Dieckhoff, B., Karlas, A., Hofmann, A., Kues, W.A., Petersen, B., Pfeifer, A., et al. (2007). Ингибирование эндогенных ретровирусов свиней (PERV) в первичных клетках свиней с помощью РНК-интерференции с использованием лентивирусных векторов. Архив вирусологии, 152, 629–634.

Ramsoondar, J., Vaught, T., Ball, S., Mendicino, M., Monahan, J., Jobst, P., et al. (2009). Получение трансгенных свиней, экспрессирующих малые интерферирующие РНК эндогенного ретровируса свиней. Ксенотрансплантация, 16, 164–180.

Ян Л., Гуэль М., Ниу Д., Джордж Х., Леша Е., Гришин Д. и др. (2015). Полногеномная инактивация эндогенных ретровирусов свиней (PERV). Наука, 350(6264), 1101–1104.

Эксер Б., Кумар Г., Веру М. и Купер Д. К. (2011). Терапевтические вопросы лечения васкуляризированных ксенотрансплантатов с использованием доноров, нокаутированных по галу, у нечеловеческих приматов. Текущее мнение о трансплантации органов, 16, 222–230.

Грэм, М. Л., и Шурман, Х. Дж. (2013). Полезность и ограничения модели диабетической макаки в оценке долговременной выживаемости ксенотрансплантата островков свиньи. Ксенотрансплантация, 20, 5–17.

Мохиуддин, М. М., Сингх, А. К., Коркоран, П. К., Томас, М. Л., III, Кларк, Т., Льюис, Б. Г. и др. (2016). Терапия химерными антителами 2C10R4 к CD40 имеет решающее значение для длительного выживания ксенотрансплантата сердца от свиньи к примату GTKO.hCD46.hTBM. Nature Communications, 7, 11138.

Бирн, Г. В., Ду, З., Сан, З., Асманн, Ю. В., и МакГрегор, К. Г. (2011). Изменения экспрессии сердечных генов после ортотопической ксенотрансплантации свиноматок. Ксенотрансплантация, 8, 14–27.

Бреннер П., Майр Т., Райхарт Б., Гетхофф С., Бухгольц С., Дашкевич А. и др. (2017). 40-дневная выживаемость после ортотопической кардиальной ксенотрансплантации сердец мульти-трансгенных свиней на модели от свиньи к павиану с костимуляционной блокадой CD40mAb или CD40L и сохранением ксенотрансплантата с использованием перфузии кардиоплегии холодной крови Стенса. Трансплантация, 101(5 (Приложение 3)), 65.

Виал, К. М., Остли, Д. Дж., Бхатти, Ф. Н., Коззи, Э., Годдард, М., Чавес, Г. П. и др. (2000). Функция жизнеобеспечения трансгенного свиного сердца павиана в течение одного месяца. Журнал трансплантации сердца и легких, 19, 224–229.

Хиггинботэм Л., Ким С., Мэтьюз Д., Стивенсон А., Бриден К., Ларсен К. и др. (2016). Late renal xenograft failure is antibody mediated: Description of the longest-reported survival in pig to-primate renal xenotransplantation. American Journal of Transplantation, 16(Suppl 3), 68.

Iwase, H., Hara, H., Ezzelarab, M., Li, T., Zhang, Z., Gao, B., et al. (2017). Immunological and physiological observations in baboons with life-supporting genetically engineered pig kidney grafts. Xenotransplantation, 24, e12293.

Barth, R. N., Yamamoto, S., LaMattina, J. C., Kumagai, N., Kitamura, H., Vagefi, P. A., et al. (2003). Xenogeneic thymokidney and thymic tissue transplantation in a pig-to-baboon model: I. Evidence for pig specific T-cell unresponsiveness. Transplantation, 75(10), 1615–1624.

Iwase, H., Liu, H., Wijkstrom, M., Zhou, H., Singh, J., Hara, H., et al. (2015). Pig kidney graft survival in a baboon for 136 days: Longest life-supporting organ graft survival to date. Xenotransplantation, 22(4), 302–309.

Shah, J. A., Navarro-Alvarez, N., DeFazio, M., Rosales, I. A., Elias, N., Yeh, H., et al. (2016). A bridge to somewhere: 25-day survival after pig-to baboon liver xenotransplantation. Annals of Surgery, 263(6), 1069–1071.

Ramirez, P., Chavez, R., Majado, M., Munitiz, V., Muñoz, A., Hernandez, Q., et al. (2000). Life-supporting human complement regulator decay accelerating factor transgenic pig liver xenograft maintains the metabolic function and coagulation in the nonhuman primate for up to 8 days. Transplantation, 70(7), 989–998.

Cantu, E., Balsara, K. R., Li, B., Lau, C., Gibson, S., Wyse, A., et al. (2007). Prolonged function of macrophage, von Willebrand factor-deficient porcine pulmonary xenografts. American Journal of Transplantation, 7(1), 66–75.

Bush, E. L., Barbas, A. S., Holzknecht, Z. E., Byrne, G. W., McGregor, C. G., Parker, W., et al. (2011). Coagulopathy in α-galactosyl transferase knockout pulmonary xenotransplants. Xenotransplantation, 18(1), 6–13.


Addressing Potential Risk of Infection

The transfer of infectious diseases between animals and humans, or cross-species infection, remains an important area of study even though risks have been reduced. In 1997, it was reported that two of four variants of the porcine endogenous retrovirus (PoERV) could infect cultured human cells in test tubes. An endogenous retrovirus is a type of virus that exists as part of the DNA of all mammals and is passed down to offspring over successive generations without causing harm. This earlier report does not indicate if viral transfer would occur as a result of a transplant or whether, if it did happen, it would cause any disease.

Xenotransplantation opponents voice concerns regarding the unpredictable nature of microorganisms. They point to existing human viruses suspected to have originated in animals -- human immunodeficiency virus, simian immunodeficiency virus and bovine spongiform encephalopathy (BSE), in which people developed Creutzfeldt-Jakob Disease, the human equivalent to BSE. They express concern that xenotransplantation puts society as well as the individual recipient at risk for disease.

In August 1999, the results of a study were announced which found no evidence of PoERV infection among 160 people who had previously received medical treatment with living pig tissue. A number of patients in the study did show evidence of circulating pig cells, but no evidence of PoERV infection, potentially demonstrating that pig tissue can survive long-term in the human body with no ill effects. Among the patients included in the study were a few individuals who had been pharmacologically immunosuppressed and therefore presumed to be at greater risk of infection. Another study, conducted by the Mayo Clinic, will test pork slaughtering and processing workers to determine whether PoERV is transferred to people who have a history of extensive exposure to swine tissues and fluids. At this time, there is no evidence that PoERV has been transmitted in vivo or that it poses a risk to humans however, researchers are proceeding with caution to address these outstanding safety concerns. If PoERV’s are found to pose a risk, strategies are being developed that may provide a solution to the problem.


What meaning does this have now that monarchs don't do much?

As can be seen in these maps, marriages were important parts of international diplomacy in Early Modern Europe. The connections of the Protestant (England, Germany, and Bohemia) and Catholic (Spain, Italy, France, and Austria) worlds allowed leaders to call upon kin and allies during wartime.

Today, royal weddings are mostly fodder for tabloids. European monarchs don't really do anything. There are probably more important reasons why the UK and Greece haven't gone to war lately than the fact that Queen Elizabeth II married a Greek noble.

Dr. Benzell suggests that the takeaway is a reminder that leaders are people too:

"The most important lesson is that the individual identities of leaders matter. So often international relations 'realists' take the hard-line view that it is power, strategy, and interests that are the only important factors in international politics. The world is a big game of Risk or Diplomacy, with every country acting optimally given it's resources and objective 'victory conditions.' But what this research emphasizes is that leaders are people with families, and many of them care about their families more than national strategic imperatives! Diplomats ignore the personal interests and desires and friendships and dalliances of leaders at their peril."


Pig To Human Transplantation Getting Closer

Experiments using pigs genetically engineered for compatibility with the human immune system have raised hopes that cross-species transplantation could soon become an option for patients with diabetes and other currently incurable diseases. However, many scientific hurdles remain before the ultimate goal of inducing long-term tolerance of animal tissues and organs in human recipients, according to a special paper in the July 15 issue of the journal Transplantation, published by Lippincott Williams & Wilkins, a part of Wolters Kluwer Health.

"The potential benefits of successful xenotransplantation to large numbers of patients with very differing clinical conditions remain immense, fully warranting the current efforts being made to work towards its clinical introduction," concludes the article. The lead author is Dr. David Cooper of Thomas E. Starzl Transplantation Institute, University of Pittsburgh Medical Center.

Dr. Cooper and colleagues review progress to date with a strain of pigs genetically engineered in the hope of addressing chronic shortages of organs and tissues for transplantation. The animals lack the gene responsible for "alpha-1,3-galactosyltransferase" (GT)&mdashan enzyme normally present in the pig vascular system. Humans have natural, preformed antibodies to GT, resulting in immediate (acute) rejection of any pig-to-human transplant.

The fact that these genetically engineered "GT-knockout" pigs lack GT removes one obstacle to cross-species transplantation, or xenotransplantation, between pigs and humans. Apart from the possible transplantation of organs such as the kidney or heart, pigs are also viewed as a potentially invaluable source of islet cells&mdashthe insulin-producing cells of the pancreas&mdashfor use in transplantation as a treatment for type 1 diabetes.

Preliminary studies have reported encouraging results with transplantation of organs from GT-KO pigs into nonhuman primates. Hearts transplanted from GT-KO pigs into baboons have survived for several months, without the need for intensive drug treatment to suppress the recipient animal's immune system.

However, many obstacles remain to be overcome before exploratory studies of xenotransplantation from GT-KO pigs to humans can begin. The transplanted hearts do not show the pattern of acute, overwhelming rejection typical of cross-species transplantation. However, there is evidence of another type of rejection, characterized by blood clots developing in the small blood vessels.

This suggests a possible "coagulation dysregulation" between pigs and primates. New approaches will be needed to address the problem: either improved approaches to immunosuppressant drug therapy or further genetic manipulation of the donor animals. Studies may also explore techniques of inducing immune tolerance between the animal donor and human recipient before the transplantation procedure is done&mdashan approach that is not generally possible in human-to-human transplantation.

The development of GT-KO pigs has been a significant advance toward making xenotransplantation a reality. However, "these organ-source pigs have not proved the 'quantum leap' that had been hoped, and there are clearly other immunologic problems that require resolution before a clinical trial can be initiated," according to Dr. Cooper and colleagues. More research is needed to identify the nature of the human antibodies to GT, and perhaps to further modify the GT-KO pigs to overcome the observed blood clotting problems.

"Advances in these areas might allow the initiation of clinical trials of xenotransplantation, at least for cell or islet transplantation or for the use of a pig organ to 'bridge' a patient until a human organ is obtained," Dr. Cooper and coauthors write. They conclude, "The potential benefits of successful xenotransplantation to large numbers of patients with very differing clinical conditions remain immense, fully warranting the current efforts being made to work towards its clinical introduction."


Clinical Pig Kidney Xenotransplantation: How Close Are We?

Patients with ESKD who would benefit from a kidney transplant face a critical and continuing shortage of kidneys from deceased human donors. As a result, such patients wait a median of 3.9 years to receive a donor kidney, by which time approximately 35% of transplant candidates have died while waiting or have been removed from the waiting list. Those of blood group B or O may experience a significantly longer waiting period. This problem could be resolved if kidneys from genetically engineered pigs offered an alternative with an acceptable clinical outcome. Attempts to accomplish this have followed two major paths: deletion of pig xenoantigens, as well as insertion of "protective" human transgenes to counter the human immune response. Pigs with up to nine genetic manipulations are now available. In nonhuman primates, administering novel agents that block the CD40/CD154 costimulation pathway, such as an anti-CD40 mAb, suppresses the adaptive immune response, leading to pig kidney graft survival of many months without features of rejection (experiments were terminated for infectious complications). In the absence of innate and adaptive immune responses, the transplanted pig kidneys have generally displayed excellent function. A clinical trial is anticipated within 2 years. We suggest that it would be ethical to offer a pig kidney transplant to selected patients who have a life expectancy shorter than the time it would take for them to obtain a kidney from a deceased human donor. In the future, the pigs will also be genetically engineered to control the adaptive immune response, thus enabling exogenous immunosuppressive therapy to be significantly reduced or eliminated.

Ключевые слова: clinical trial genetically-engineered kidney nonhuman primates patients pigs selection xenotransplantation.

Copyright © 2020 by the American Society of Nephrology.

Цифры

Percentage survival of patients with…

Percentage survival of patients with ESKD by treatment modality in 2010 (modified from…

Reported maximum survivals of nonhuman…

Reported maximum survivals of nonhuman primates with life-supporting pig kidney grafts, 1989–2017. Details…

Macroscopic appearances of a wildtype…

Macroscopic appearances of a wildtype ( т.е. , genetically unmodified) pig kidney transplanted…

Rapid development of thrombocytopenia (consumptive…

Rapid development of thrombocytopenia (consumptive coagulopathy, a reliable indicator of graft rejection/failure) in…

(A) Pig kidney graft survival…

(A) Pig kidney graft survival in baboons receiving either conventional (tacrolimus-based group A)…

(A) Human IgM (left) and IgG (right) antibody binding to wildtype (WT), GTKO,…

Increases in the lengths of…

Increases in the lengths of the kidneys in four baboons with genetically engineered…


20 Americans Die Each Day Waiting for Organs. Can Pigs Save Them?

Group 3 Created with Sketch.

Thanks to genetically engineered pigs, the donor-organ shortage could soon be a thing of the past.

Group 3 Created with Sketch.

By TOM CLYNES NOV. 14, 2018

Anchoring a row of family photos in Joseph Tector’s office is a framed, autographed picture of Baby Fae, the California newborn who made headlines in 1984 when she received a baboon’s heart to replace her own malfunctioning organ.

It’s inscribed “To Joe” by Leonard L. Bailey, the surgeon who turned to the monkey heart as the only option to keep his patient alive. Bailey snapped the picture about five days after the operation, while Stephanie Fae Beauclair was sleeping. A strip of surgical tape runs down the center of her chest from neck to diaper, marking the incision line where her rib cage was pulled apart to make the swap. Baby Fae would die less than three weeks later.

It’s an unsettling image to come upon while glancing over snapshots of someone’s dutifully smiling children. But to Tector, who was 19 at the time of Baby Fae’s surgery, the cross-species organ transplant was the most inspiring thing he𠆝 ever heard of. “I remember where I was when the news broke,” he says. 𠇊t that moment I knew exactly what I wanted to do with my life.” What he wanted to do with his life, though he may not have articulated it precisely this way, was to become a surgeon-scientist trying to crack the problem of xenotransplantation — the placing of animal organs into human bodies.

Should you ever find yourself in need of a replacement for a vital organ, your ability to receive one will depend on some factors that have nothing to do with how badly you need that heart or lung or pancreas. Your age and blood type will figure, as will your ability to afford the immunosuppressant drugs and lifelong care needed to keep the organ functioning. If your lucky day ever comes, it will come only because someone else had an extremely unlucky day: A healthy and immune-compatible donor will have died in a way that leaves a healthy target organ unscathed.

But there is a chance that your lucky day will never come — that you’ll become one of the 20 Americans who die each day waiting for an organ. Indeed, forces that improve American health in other ways threaten to make the shortage of transplant organs even more acute: Safer vehicles cut into supply longer life spans exacerbate demand. Even though 58 percent of adults in the United States have registered as donors, demand still outpaces supply and most likely always will.

While Tector worked his way through medical school, his hero Bailey continued his pioneering research in cross-species organ transplants, conducting dozens of transplants in and among baboons, sheep and goats. Large primates such as apes and chimpanzees, however closely matched they may be to us genetically, turned out to be a poor option for a sustainable organ-donation solution they breed slowly and are in many cases endangered. But there is one abundant and quick-breeding species that in crucial respects bears an almost uncomfortable resemblance to humans: Sus scrofa domesticus, the common pig. Pigs gestate in less than four months, reach sexual maturity in five or six months and produce large litters. A 150-pound pig is uncannily humanlike in organ size and function.

Alas, in terms of our immune systems, pigs and humans are very different. A surgeon can’t just sew a pig organ into a human and expect it to work, because of molecular incompatibilities that developed since our ancestry diverged about 90 million years ago. Scientists have spent the decades since Baby Fae’s baboon-heart transplant working to comprehend the mechanisms that guide the human immune system to distinguish friend from foe, and to persuade it to regard the pig as friend.

Tector did in fact turn himself into one of those scientists: He is the director of the University of Alabama at Birmingham’s Xenotransplant Program. And today, 34 years after Baby Fae’s death, he and others on the xenotransplantation frontier believe they are on the cusp of delivering on Bailey’s promise, of creating a future in which designer swine, raised in pathogen-free indoor farms, will serve as spare-parts factories for our ailing, aging bodies.

“The joke about xenotransplantation is that it’s always just around the corner, and it always will be,” says Parsia Vagefi, the chief of surgical transplantation at the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas. 𠇋ut recent progress has been so remarkable that for first time it feels like we’re on the verge of a definitive solution to the organ crisis.”

One consequence of xenotransplantation being always just around the corner is that pigs have been quietly insinuating their way into our bodies for some time now. Their pancreas glands have been used to make some types of insulin, and their intestinal tissue has been used to make the blood thinner heparin. Cardiac surgeons reach for pig heart valves to replace leaky and hardened human plumbing, and eye surgeons have affixed pig corneas to damaged human eyes. But a major organ — something that beats or filters or secretes just as well as it did for its donor — presents far greater challenges. Unless the recipient’s immune system is effectively deceived or suppressed, the incoming organ is destined for a very fleeting second act.

Since the 1980s, the immunologist David Sachs, then with Harvard University and now with Columbia University Medical Center, has been exploring ways to overcome the immune-system incompatibility at the heart of the xenotransplantation challenge. At some point deep in our evolutionary past, humans and other Old World primates switched off genes that produce the alpha-1,3-galactosyltransferase (alpha-gal) enzyme, which is still functional in most other species that have immune systems. Because the alpha-gal antigen is common in the environment, we produce antibodies against alpha-gal when we encounter it in our guts as babies. These anti-gal antibodies are a big part of the reason we reject ordinary pig tissue after transplantation. Sachs figured that if he could eliminate alpha-gal from the pig genome, problem solved.

The 1996 birth of Dolly the sheep gave Sachs an opening. Using a similar cloning method, he was able to slip a mutation that eliminated this enzyme into a line of specially inbred miniature swine. The new gal knockout (GalT-KO) pigs boosted the survival of pig organs in primates from minutes to weeks, a huge breakthrough. But weeks is not life alpha-gal problem solved turned out not to fully solve the immune-rejection problem.

At around this time, the Swiss biotechnology giant Novartis, the maker of the immunosuppressant drug cyclosporine, began pouring funding into promising xenotransplantation research at university and private labs. “We were in the transplant wards, so we understood how devastating it is to have patients withering away waiting for an organ that never became available,” says Geoff MacKay, who was on the executive team responsible for Novartis’s transplant immunology programs at the time. According to MacKay, Novartis put “north of $1 billion” into xenotransplantation research.

But in 1998, a research team at Massachusetts General Hospital detected porcine endogenous retroviruses (known by the memorable acronym PERVs) scattered throughout the pig genome. In the age of mad cow disease and on the heels of the AIDS epidemic, there was, Sachs says, 𠇊 lot of anxiety about the possibility that we might be introducing a new pandemic, another AIDS virus or something.” Funding dried up.

In 2013, a 27-year-old Harvard graduate student named Luhan Yang co-authored a study that demonstrated how the genome-editing tool known as Crispr-Cas9 could slice through mammalian genes and edit sequences to remove some characteristics and alter others. Yang had been a science superstar in her native China as a high school senior, she brought home a gold medal from the International Biology Olympiad. “In my home country,” she says, “millions of people need organ transplants, and most of them will die before they can get one. According to Buddhism, it’s good to die with a full body, so there’s very little donation culture.” This, Yang decided, would be the challenge she would turn Crispr’s newly demonstrated power to addressing.

Yang assembled a team and co-founded the biotech company eGenesis with the renowned bioengineer George Church, her mentor at Harvard they quickly raised $38 million in seed capital. But it soon became evident that it would take more than a handful of gene edits to knock the endogenous viruses out of the pig genome. “The initial data was very discouraging,” Yang says. “The cells either died or only had very low targeting efficiency.” In 2015, Yang’s team finally succeeded in snipping out all 62 copies of the PERV gene in pig-kidney cells growing in lab dishes — an accomplishment that still holds the record for the most single-cell modifications.

It worked in a petri dish, but it was still unclear whether a viable pig could be produced after such extensive editing. Working with collaborators in Denmark and China, Yang’s team developed a technique to edit genetically normal cells from a living pig, then embed the DNA-containing nuclei of these modified cells into egg cells taken from the ovaries of a normal pig. A few months later, the team witnessed the birth of the first pig born without the endogenous viruses. They named it Laika, after the first dog in space.

With the PERV gene knocked out of their pigs, Yang and her team are experimenting with knocking in dozens of human genes to make the organs more humanlike: Some would buffer the pig tissue from assault by the human immune system others would tweak its coagulation system to diminish the risk of clotting.

The ability to manipulate so many genes in one interaction has opened up myriad possibilities for researchers and quickened the pace of innovation. But Crispr gene editing can be imprecise: It can sometimes clip DNA in the wrong spot, potentially wiping out tumor-suppression genes in pig donors or, worse, human recipients. Tector’s strategy is to use as few gene edits as he can — he has settled on a triple-knockout pig — to minimize but not eliminate the rejection risk, then employ available immunosuppressive drugs to bridge the smaller compatibility gaps. “There are so many unknowns about genetic engineering that regulators are going to want to go into this in a stepwise fashion,” he says. “The simpler we can make it, the better.”

Catalyzed by Crispr, what had looked like a moonshot half a decade ago is starting to look more like a very methodical gold rush. Pharmaceutical upstart United Therapeutics, founded by the satellite-radio entrepreneur Martine Rothblatt, has helped rejuvenate the field, sinking millions into promising programs. Rothblatt has said she anticipates �livering hundreds of organs a day.” Pigs from a subsidiary of the company, Revivicor, were used by a team in Maryland to keep a pig heart beating in a baboon for 945 days.

After years of setbacks, the past two years have seen a cascade of record-breaking xenotransplants using primate models, and researchers are working with regulators to prepare for clinical trials with humans. The first pig-to-human skin graft using live cells is set to take place this month in Boston. At the same time, Tector is readying a clinical trial in which he will install his triple-knockout pigs’ kidneys in dialysis patients who are unlikely to be considered for human-donor organs.

If that experiment fails, the recipients can return to dialysis. If it succeeds, it will, like most approaches on the horizon, be in no small part from the influence of a heavy regimen of immunosuppressant drugs whose substantial side effects are tolerated by transplant patients as part of the trade-off required to stay alive. Immunosuppressant drugs have advanced tremendously over the past few years, but many eminent xenotransplantation scientists regard the 𠇋rute-force immunotherapy” approach as stopgap until researchers perfect a more elegant approach called tolerance induction — essentially a re-education campaign for the immune system that convinces it to perceive the incoming organ as “self.”

The farm looks, at first glance, much like any number of other hilltop farms in central Massachusetts. Only when you get out of the car do you begin to notice the peculiarities: the cinder-block barn’s bricked-in windows, the security fencing, the monster-breath sound of industrial fans pulling air through superfine HEPA filters. This is what’s known as a designated pathogen-free pig facility, and it’s where David Sachs, the Columbia University immunologist who created the GalT-KO pig back in the late �s, maintains a herd of about 100 pigs specially inbred to be optimized for tolerance-induction research.

The buildings are biosealed and pressurized to protect their porcine inhabitants from environmental pathogens such as viruses, fungi and bacteria. Inside are animal pens, a meticulously organized laboratory and an operating room. To keep the animals pathogen-free, selected pigs are born inside the facility via cesarean section and then maintained as a closed herd. Subsequent generations will be bred from the progenitor animals inside the facility, a little more than an hour’s drive from Massachusetts General Hospital’s Transplant Center.

Sachs sought out his original pigs from herds whose ancestors had escaped from European settlers in the southern Rocky Mountains and the Andes. Domestic swine can grow to more than 1,000 pounds, but centuries in the harsher climate had selected out the smaller pigs that proved better able to survive the mountain winters. Their miniaturized bodies, and the organs inside, are about the same size as a human’s. After more than 20 generations in captivity, each newborn pig here will be genetically very similar to the others in its generation. “These pigs,” Sachs says, 𠇊re very likely the most inbred large animals on Earth.”

That genetic uniformity, as well as the absence of pathogens, makes his pigs ideal for an impending study in which researchers will try to induce tolerance by adding part of the recipient’s immune system to that of the donor, via bone-marrow and stem-cell transplants, before the transplant operation. The “mixed chimera” experiment is modeled on a human-to-human experiment in which seven out of 10 patients were able to be taken off immunosuppressants permanently. “We’ve shown that it’s possible between humans,” Sachs says. “There’s a high likelihood of it being good for xenotransplants too.”

When I visited the facility, the newest member of Sachs’s herd had been born just eight days earlier. As I watched this perky, roly-poly creature nose a ball around its small enclosure, I was suddenly struck by the recognition of what I was looking at: a Sus scrofa domesticus that might someday become, in a strange and partial way, a Homo sapiens. The organs inside this little pig — or perhaps more realistically, those of its progeny — could someday find their way inside me or you or one of our descendants. If so, we will be much the better off for it, even if we cannot say the same for the pig.

Tom Clynes is an author and a photojournalist who covers adventurous science and environmental issues. His most recent book is “The Boy Who Played With Fusion.”