Информация

Почему комбинированная терапия артемизинином предпочтительнее терапии артемизинином в отношении лекарственной устойчивости?

Почему комбинированная терапия артемизинином предпочтительнее терапии артемизинином в отношении лекарственной устойчивости?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Каким образом добавление других противомалярийных препаратов к артемизинину для получения «комбинированной» терапии приводит к снижению частоты появления резистентности?

И это делается в форме комбинированной терапии артемизинином в сочетании с другим противомалярийным препаратом с целью снижения частоты появления резистентности. (См. Источник).


Идея довольно проста. Когда используется антибиотик, он становится движущей силой выбора мутанта, обладающего устойчивостью к антибиотику. Допустим, вероятность того, что это произойдет, равна P1 (допустим, 1 из 10, 0,1).

Когда вы используете два антибиотика с разными способами атаки, вероятность приобретения устойчивости к обоим составляет P1 x P2. (Допустим, P1 = 0,1 и P2 = 0,15). Итак, P1 x P2 = 0,1 x 0,15 = 0,015

Следовательно, вероятность стать устойчивым к обоим антибиотикам одновременно намного ниже. А поскольку антибиотики всегда используются вместе, время, необходимое насекомому для развития устойчивости к терапии, увеличивается. Продолжительность применения препарата увеличивается.


Натуральные продукты как отправная точка для будущих методов лечения малярии: возвращение к нашим корням?

Открытие и разработка новых противомалярийных средств находится на перепутье. Комбинированная терапия с фиксированными дозами артемизинина в настоящее время используется для лечения ста миллионов детей каждый год при стоимости всего 30 центов на ребенка, а показатель излечения превышает 95%. Однако, как и в случае со всеми противоинфекционными стратегиями, этот триумф приносит с собой семена собственного падения, появление сопротивления. На разработку нового лекарства уходит десять лет. Новые классы лекарств для борьбы с малярией, вызванной заражением Плазмодий falciparum а также Плазмодий вивакс срочно нужны.

Полученные результаты

Каркасы из натуральных продуктов были основой большинства современных противомалярийных лекарств. Такие молекулы, как хинин, лапахол и артемизинин, изначально были выделены из лекарственных средств растительного происхождения. После усовершенствования медицинской химии и технологий рецептур, а также комбинации с другими активными ингредиентами, они теперь составляют текущий арсенал лекарств. В последние годы достижения в области технологий скрининга позволили протестировать миллионы соединений из фармацевтического разнообразия на противомалярийную активность в клеточных анализах. Эти инициативы привели к появлению тысяч новых субмикромолярных активных соединений - отправных точек для программ открытия новых лекарств. На этом фоне неутешительный недостаток выявленных сильнодействующих натуральных продуктов. Сейчас хорошее время, чтобы поразмыслить над текущим подходом к скринингу лекарственных средств растительного происхождения и предложить изменения. Около шестидесяти лет назад китайский врач Чен Гофу предположил, что к натуральным продуктам следует подходить дао-син-ни-ши или «действуя в обратном порядке», начиная с наблюдательных клинических исследований. Натуральные продукты, основанные на лечебных травах, используются в сообществе и обладают потенциальным уникальным преимуществом, заключающимся в том, что данные клинических наблюдений существуют или могут быть получены. Первым шагом должно быть подтверждение и определение клинической активности растительных лекарственных средств, уже используемых сообществом. Этот первый шаг формирует прочную основу наблюдений, прежде чем перейти к in vivo фармакологическая характеристика и, в конечном итоге, определение активного ингредиента. Большая часть населения использует лекарственные травы, несмотря на ограниченное количество хорошо контролируемых клинических исследований. Повышение осведомленности регулирующих органов и органов общественного здравоохранения о необходимости информации о безопасности лекарственных средств растительного происхождения также способствует получению большего количества клинических данных о таких продуктах.

Выводы

Относительная нехватка новых травяных лекарственных средств, активных против малярии. Результаты, обнаруженные в последние годы, предполагают, что пришло время переоценить подход «разбей и схватить» случайного тестирования очищенных натуральных продуктов и заменить его подходом, основанным на данных пациентов. Это потребует изменения точки зрения многих в этой области. Это потребует инвестиций в стандартизацию в нескольких областях, в том числе: этнофармакология и дизайн и отчетность клинических наблюдательных исследований, системы для характеристики антималярийной активности образцов плазмы пациентов. ex vivo с последующей химической и фармакологической характеристикой экстрактов из многообещающих источников. Такая работа выходит за рамки основного мандата партнерств по разработке продуктов, таких как MMV, и поэтому потребует дополнительной поддержки. Этот призыв своевременен, учитывая большой интерес исследователей из эндемичных по болезням стран к поддержке исследовательской части программы ликвидации малярии. Парагосударственные учреждения, такие как Африканская сеть инноваций в области лекарственных средств и диагностических средств (ANDi), будут играть важную роль в содействии развитию своего наследия натуральных продуктов и, возможно, передовой клинической практики для продвижения новых терапевтических средств. Как и в прошлом, с хинином, лапиноном и артемизинином, после того, как будет охарактеризована активность лекарственных препаратов на травах у людей, их можно будет использовать для выявления новых молекулярных каркасов, которые лягут в основу следующего поколения противомалярийных методов лечения.


Обзорная статья

  • 1 Институт биологических наук, факультет естественных наук, Малайский университет, Куала-Лумпур, Малайзия
  • 2 Кафедра биотехнологии и биомедицины Датского технического университета, Конгенс Люнгби, Дания

Малярия по-прежнему представляет серьезную угрозу для значительной части населения мира, главным образом в странах Африки к югу от Сахары. Исследователи во всем мире постоянно ищут новые решения для устранения или лечения болезни. Артемизинин, выделенный из китайской лекарственной травы Полынь однолетняя, является активным ингредиентом комбинированной терапии на основе артемизинина, используемой для лечения заболевания. Однако, естественно, артемизинин производится в небольших количествах, что приводит к дефициту мировых поставок. Из-за своей сложной структуры его сложно синтезировать химически. Таким образом, на сегодняшний день A. annua остается основным коммерческим источником артемизинина. Текущие достижения в области генетической и метаболической инженерии побуждают к более разнообразным подходам и разработкам по улучшению in planta производство артемизинина, как в A. annua и в других растениях. В этом обзоре мы описываем усилия в области биоинженерии, направленные на получение более высокой продукции артемизинина в A. annua и стабильные гетерологичные in planta системы. Текущий прогресс и достижения позволяют надеяться на значительное улучшение производства на заводах.


Варианты доступа

Получите полный доступ к журналу на 1 год

Все цены являются ценами НЕТТО.
НДС будет добавлен позже при оформлении заказа.
Расчет налога будет завершен во время оформления заказа.

Получите ограниченный по времени или полный доступ к статье на ReadCube.

Все цены являются ценами НЕТТО.


Полученные результаты

Полевые интервью

С июля по август 2009 г. интервью проводились в 34 домохозяйствах недалеко от Аккры, Гана. Оба родителя были опрошены в двух домохозяйствах, в то время как только мать была опрошена в 32 домохозяйствах. Участникам исследования было от 20 до 43 лет, и все, кроме двоих, были женаты. Все родители были основными опекунами по крайней мере одного ребенка в возрасте до пяти лет. В Таблице 1 приведена справочная информация профиля, такая как возраст, образование, размер домохозяйства и род занятий родителей, которые участвовали в исследовании (полные данные обо всех лицах, осуществляющих уход, см. В дополнительном файле 4).

Все родители признали малярию широко распространенным заболеванием, передающимся через комаров, и приняли некоторые меры профилактики, такие как сжигание спиралей от комаров и слив стоячей воды рядом с домом. Все участники исследования ранее лечили себя и / или своих детей от малярии. Все родители сообщили, что ранее болели малярией, а 25 (69%) родителей сообщили, что имели дело с малярией у своих детей. Тридцать три (92%) родителя сообщили о лихорадке, дрожи, ознобе и головной боли как о преобладающих симптомах малярии, которые они искали у своих детей.

Самыми популярными первыми, вторыми и третьими предпочтениями в отношении лечения были продавцы рыночных лекарств, лечебных трав и государственные учреждения здравоохранения, соответственно (таблица 2). В то время как все, кроме одного лица, осуществляющего уход (97%), указали аптеку / продавца лекарств как один из трех основных вариантов обращения за лечением, почти столько же (86%) указали традиционные / травяные средства. Уровень образования повлиял на предпочтительный источник лечения и восприятие качества у продавцов лекарств, которых родители посещали чаще всего. Пятеро из шести родителей со средним образованием или выше указали государственное или частное медицинское учреждение в качестве первого выбора для обращения за лечением от малярии, а пятеро из шести также упомянули лицензированные магазины, когда их попросили привести примеры продавцов лекарств, которые они предпочитают (последний сделал не перечислять предпочтения). Кроме того, эти родители, скорее всего, вообще не перечисляли традиционные / растительные средства.

Качество лекарств

В общей сложности 33 лекарства от малярии на основе артемизинина были приобретены в лицензированных городских аптеках и у неофициальных рыночных продавцов, упомянутых в качестве источников противомалярийных лекарств, по крайней мере, одним из родителей (дополнительный файл 5). Девять образцов были приобретены у пяти лицензированных продавцов в Осу, а 24 - у 11 неофициальных продавцов на рынках Макола и Канеши. Пятнадцать из них были препаратами на основе артеметера, 12 - препаратами артесуната, а остальные шесть - препаратами дигидроартемизинина. У двух неофициальных продавцов АКТ не было в наличии, поэтому вместо них были приобретены препараты для монотерапии артемизинином. Кроме того, монотерапия артемизинином была легко доступна и куплена у четырех других поставщиков, включая одного лицензированного продавца.

Собранные препараты были произведены 13 разными производителями. Наиболее распространенной была индийская компания Bliss GVS, на долю которой приходилась почти половина всех закупленных лекарств, за ней следовали компании из Китая и Ганы. Все препараты были закуплены в январе 2010 года, и у всех, кроме двух, оставался срок годности не менее шести месяцев. Из препаратов со сроком годности менее шести месяцев, оба были приобретены отдельно у двух нелицензированных продавцов лекарств на Макола Маркет, и у них были указаны даты истечения срока годности ноябрь 2009 года и май 2010 года. Несмотря на срок годности, все препараты были включены в окончательный анализ.

Все собранные лекарственные средства на основе артеметера были доступны в комбинации с люмафантрином. 10 представляли собой комбинированные таблетки, три были составами в виде сухого порошка, а два - отдельными таблетками для артеметера и люмефантрина. Восемь из 12 препаратов на основе артесуната были доступны в виде АКТ, однако только три из них были включены в состав. Из шести образцов дигидроартемизинина три были монотерапевтическими, два были составлены совместно с пиперахином (один из которых был порошком), а конечный образец представлял собой таблетку с тройным составом, включающую пиперахин и триметоприм.

Количественное определение лекарств производилось с использованием общепринятых методов ЯМР [28, 31]. Было обнаружено, что только один из препаратов на основе артеметера, порошковая форма, содержит менее 80% от ожидаемого количества (Рисунок 1 и Дополнительный файл 6 и Дополнительный файл 7). Однако порошки могут быть проблематичными, поскольку они могут поглощать воду и тем самым искусственно снижать урожайность. Кроме того, относительно большое количество эксципиентов, присутствующих в порошковых составах, может влиять на растворимость лекарственного средства и создавать другие химические проблемы раствора, которые мешают количественному анализу. Таким образом, низкий выход, наблюдаемый в этом образце, неубедителен и может быть связан с абсорбцией воды или химическими проблемами раствора, а не с отражением того, что это лекарство не соответствует стандартам качества.

Артеметер-люмефантрин. Процент каждого обнаруженного лекарственного средства по отношению к указанному на упаковке количеству, измеренному по стандарту Coartem ® (Novartis). * порошковые составы, для которых метод экстракции не был оптимизирован.

Для составов на основе артесуната наблюдаемые уровни лекарственного средства постоянно соответствовали содержимому, указанному на упаковке (рис. 2 и дополнительный файл 8 и дополнительный файл 9). Два не таблетированных препарата, №16 (совместно приготовленный суппозиторий) и №17 (только суспензия амодиахина), были исключены, поскольку метод экстракции не был оптимизирован для этих препаратов. Номер 18 был открыт перед тестированием, поэтому также был исключен из анализа. Для составов на основе дигидроартемизинина два препарата были ниже ожидаемых уровней (рис. 3), один образец (№ 28) представлял собой трехкомпонентный препарат, а другой - смесь порошков (№ 33). Наблюдаемые уровни обоих препаратов были одинаковыми для нескольких разведений (дополнительный файл 10), что указывает на то, что пределы растворимости не влияли на выходы. Как упоминалось ранее, порошковые составы связаны с количественными проблемами, что затрудняет определение того, было ли лекарство некачественным. Однако на основании этих результатов можно сделать вывод, что уровень дигидроартемизинина в трехкомпонентном лекарственном средстве был меньше, чем количество, указанное на упаковке.

Артесунат-амодиахин. Процент каждого обнаруженного лекарственного средства по отношению к указанному на упаковке количеству, измеренному по эталонному стандарту (Sigma). † препараты монотерапии артесунатом • амодиахин представлял собой жидкую суспензию, которая не была оптимизирована для метода экстракции. Номер 16 представлял собой суппозиторий, экстракция которого не была оптимизирована, а номер 18 был открыт перед анализом.

Дигидроартемизинин. Процент каждого обнаруженного лекарственного средства по отношению к указанному на упаковке количеству, измеренному по эталонному стандарту (Sigma). * порошковые составы, для которых не был оптимизирован метод экстракции † монотерапия дигидроартемизинином ‡ стандарт совместно приготовленных лекарств (Sigma-Tau).

Чтобы оценить эффективность ЯМР как количественного инструмента, наблюдаемые концентрации до разведения дигидроартемсининовых препаратов были перекрестно проверены с помощью анализа биологической активности. IC50 Были измерены значения образцов лекарственных средств по отношению как к стандарту дигидроартемизина, так и к стандарту совместно приготовленного лекарственного средства Eurartesim ™. Полученная IC50 Значения показали значительную корреляцию между наблюдаемой концентрацией и биологической активностью (дополнительный файл 11).


Благодарности

Мы благодарим И. Боргини-фюрера и К. Ли за критическое прочтение рукописи. R.T.E. частично поддерживается Программой обучения микробиологии инфекционных заболеваний (T32 AI007161, Департамент микробиологии и иммунологии, Колумбийский университет медицинских наук, Нью-Йорк, США). Финансирование этой работы также было частично предоставлено Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (R01 AI079709). Мы также благодарим Т. Харрис (Центр графических искусств, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Бронкс, Нью-Йорк) за ее первоначальный вклад в разработку рисунка 2. Мы также благодарим А. Гийу (ВОЗ, Женева) и П. Саламу и Э. Уайт Йоханссон (ЮНИСЕФ, Нью-Йорк) за информацию для рисунков 1 и 3.


Почему комбинированная терапия артемизинином предпочтительнее терапии артемизинином в отношении лекарственной устойчивости? - Биология

Артемизинин: противомалярийное средство традиционной китайской медицины, получившее Нобелевскую премию

Артемизинин: противомалярийное средство традиционной китайской медицины, получившее Нобелевскую премию

Половина Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года была присуждена китайскому фитохимику Ту Юю за ее роль в открытии природного соединения артемизинина, производимого из традиционной китайской лекарственной травы. Цинхао (Полынь однолетняя, Asteraceae), также известная как полынь сладкая. Производные артемизинина обычно используются при лечении малярии, одного из старейших и самых смертоносных заболеваний в мире. 1-3

Другая половина премии была присуждена японскому микробиологу Сатоши Омуре, доктору философии, и американскому биологу ирландского происхождения и паразитологу Уильяму К. Кэмпбеллу, доктору философии, за открытие авермектина, природного глистогонного соединения (т. Е. Того, которое изгоняет червей и других паразитов). от корпуса). Авермектин вырабатывается бактерией Streptomyces avermitilis, и его производные резко снизили заболеваемость паразитическими заболеваниями, такими как речная слепота и лимфатический филяриатоз. 3

Обе половины премии являются триумфом для области фармакогнозии (исследования лекарств, полученных из растений и других природных источников), и, по мнению многих, половина Ту также является победой для Китая. Ту, который родился в 1930 году в Нинбо, портовом городе в провинции Чжэцзян на восточном побережье Китая, стал первым гражданином Китайской Народной Республики (КНР), удостоенным Нобелевской премии в области науки. (Пять ученых китайского происхождения получили Нобелевскую премию по физике, но ни один из них не был гражданами КНР. 1) Некоторые люди в Китае рассматривают эту победу как подтверждение силы китайской науки и медицины, в то время как некоторые традиционалисты рассматривают ее как напоминание. что китайская медицина игнорирует свое наследие, используя методы, аналогичные тем, которые используются западными фармацевтическими компаниями. 4

По правде говоря, открытие артемизинина, которое также связано с этноботаникой, изучением исторического использования растений людьми, может быть ярким примером того, как традиционная китайская медицина (ТКМ) и западные практики дополняют друг друга.

Открытие артемизинина считается одним из самых важных достижений в лечении малярии с момента выделения хинина в 1820 году. Хинин - это природное соединение, обнаруженное в коре южноамериканских деревьев этого рода. Cinchona (например., С. лекарственный, Rubiaceae). Эти деревья произрастают в тропических лесах Анд, и экстракты их коры использовались для лечения лихорадки, вызванной малярией, по крайней мере, еще в 1632 году. 2,5-7

Производные артемизинина являются наиболее эффективными из всех существующих противомалярийных препаратов. 8 В апреле 2001 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), которая руководит и координирует международное здравоохранение в рамках системы Организации Объединенных Наций (ООН), впервые рекомендовала использовать комбинированные методы лечения на основе артемизинина (АКТ), которые сочетают производное артемизинина с другим производным артемизинина. противомалярийный препарат длительного действия. 9 С тех пор АКТ спасли миллионы жизней. 10

История артемизинина

Открытие артемизинина можно проследить до 1967 года, во время суматохи китайской культурной революции, когда многие китайские ученые, получившие образование на Западе, подвергались преследованиям со стороны коммунистической партии. В то же время нарастала война во Вьетнаме, и многие солдаты Северного Вьетнама становились жертвами малярии, выработавшей устойчивость к хлорохину (синтетическому аналогу хинина) и другим наркотикам. 1,11 Коммунист Северного Вьетнама, союзник Китая, обратился за помощью к Китаю в поиске нового лекарства от малярии, от которой также страдают многие люди на юге Китая, а также тысячи американских солдат, сражавшихся против Северного Вьетнама. (Министерство обороны США начало собственную охоту за наркотиками, в результате которой был получен мефлохин, еще один синтетический аналог хинина.) 1,2,11

В ответ на призыв президента Северного Вьетнама Хо Ши Мина премьер-министр Китая Чжоу Эньлай и председатель Мао Цзэдун создали секретный военный проект под названием Проект 523 (из-за даты его начала 23 мая 1967 года), чтобы найти решение. Сначала прогресс был медленным, несмотря на то, что, как сообщается, в этой инициативе участвовали около 500 ученых, работающих примерно в 60 лабораториях и институтах в Китае. 1,12 Хотя проект держался в секрете, и некоторые подробности его истории остаются туманными даже сейчас, информация свободно распространялась на совместных встречах между различными участвующими исследовательскими группами. К 1969 году были выпущены три новых препарата от малярии.

До конца 1960-х годов, согласно одному источнику, противомалярийным средством выбора в Китае, возможно, по умолчанию, было Чаншань. Термин «чаншань» обычно относится к корню Dichroa febrifuga (Hydrangeaceae), а не сложной смеси, которая традиционно содержала корень в качестве центрального компонента. Чаншань упоминается в Канон Божественного земледельца Materia Medica, который был написан около 200 г. н.э. как средство от лихорадки. Однако чаншань обладает сильным рвотным эффектом, который усугубляется, когда активные алкалоиды используются изолированно от остального растения, и когда само растение используется без компенсирующего воздействия других ингредиентов, традиционно используемых в смеси (например, имбирь [Зингибер лекарственный, Zingiberaceae], солодка [Glycyrrhiza glabra, Fabaceae] и орех бетель [Арека катеху, Arecaceae]). Этот эффект привел к прекращению использования лекарств, полученных из корня, и, возможно, еще больше потребовал поиска нового, более приемлемого варианта лечения. 13

Ту, которая окончила фармацевтическую школу Пекинского медицинского университета в 1955 году (у нее нет аспирантуры или опыта исследований за границей, ни то, ни другое было невозможно во время культурной революции), не принимала участия в проекте 523 до 21 января 1969 года, когда она был отправлен на остров Хайнань у южного побережья материкового Китая. Ту, 38 лет в то время, работала в Академии традиционной китайской медицины в Пекине, когда перед ней была поставлена ​​непростая задача - поискать в природе новое лекарство от малярии.

«Работа была главным приоритетом, поэтому я, безусловно, был готов пожертвовать своей личной жизнью», - сказал Ту. Новый ученый в 2011 году. Находясь на острове, Ту воочию наблюдал, как малярия уносит население, и это было началом десятилетия работы. 1,10 «Я видела много детей на последней стадии малярии», - сказала она. «Эти дети умерли очень быстро».

Ту также посетил практикующих ТКМ по всему Китаю и составил блокнот: «Сборник единых практических рецептов противомалярии». 1 Вернувшись в Пекин, Ту и ее команда исследовали более 2000 традиционных китайских травяных препаратов. 10 Согласно письменному отчету Ту за 2011 год, ее команда «выявила 640 обращений, которые могли иметь противомалярийное действие. Более 380 экстрактов, полученных из [около] 200 китайских трав, были оценены на мышиной модели малярии. Однако прогресс не был гладким, и никаких значительных результатов легко не получить ». 29

Согласно той же версии, поворотный момент наступил, когда отрывок из A. annua, или Цинхао, изначально «показал многообещающую степень подавления роста паразитов». Но это наблюдение не удалось воспроизвести в последующих экспериментах. Ту и ее команда просмотрели литературу по традиционной китайской медицине в поисках возможного объяснения и нашли его в медицинском тексте врача Ге Хуна. Справочник рецептов на случай чрезвычайных ситуаций, который был написан около 340 г. н.э. (некоторые источники говорят, что текст называется Рецепты неотложной помощи всегда под рукой). 29,30 Один отрывок в тексте описывает метод подготовки Цинхао для лечения «перемежающейся лихорадки», одного из наиболее явных симптомов малярии. Отрывок гласит: «Цинхао, один пучок, возьмите два шэна воды [около двух литров], чтобы вымочить его, отожмите, возьмите сок и проглотите его целиком». 30

Интересно, что текст 52 рецепта содержит самое раннее известное упоминание о Цинхао используется в качестве лечения, но в данном случае от геморроя. Текст был составлен где-то между 1065 и 771 г. до н.э., но он был запечатан в гробнице в 168 г. до н.э. и не был обнаружен до 1973 г. (вскоре после открытия артемизинина) во время раскопок археологического памятника Мавандуй в Чанша, провинция Хунань, Китай. 8,31 Самое раннее известное упоминание о Цинхао используется для лечения болезни, напоминающей малярию, содержится в тексте Чжан Цзи При повреждении холодом, который датируется примерно вторым веком нашей эры. В тексте рекомендуется лечить «лихорадку с потоотделением и желтухой» смесью, содержащей вареную Цинхао. 8

Инструкции Ге взять сок, выжатый из всего свежего растения (а не травяной чай, приготовленный путем наливания горячей воды на высушенный растительный материал), вероятно, привели к эмульсии воды, флавоноидов и ароматических масел с более высоким содержанием артемизинина, чем некоторые другие методы, записанные в китайской литературе. Эти инструкции также натолкнули Ту на мысль, что нагревание, связанное с их первоначальным методом экстракции, вероятно, разрушало основные активные компоненты растения. 29,30 «Действительно, мы получили гораздо лучшую активность после перехода на процедуру с более низкой температурой», - написал Ту. 29 Этот метод был подобен описанному методу Ge, но в качестве растворителя использовался диэтиловый эфир. 30 Органические растворители (т.е. растворители, содержащие углерод), такие как диэтиловый эфир, обычно лучше подходят для извлечения гидрофобных соединений (т.е. соединений, которые не растворяются в воде), таких как артемизинин. Однако диэтиловый эфир легко воспламеняется. 32

Ту написал, что они разделили экстракт на кислую и нейтральную части, и что 4 октября 1971 года они получили нетоксичный нейтральный (pH 7) экстракт, который оказался на 100% эффективным при пероральном введении мышам, больным малярией. вызвано паразитами вида Плазмодий бергей и обезьяны с малярией, вызванной P. cynomolgi.

«Во время культурной революции не существовало практических способов проведения клинических испытаний новых лекарств. Поэтому, чтобы помочь пациентам с малярией, мои коллеги и я отважно вызвались стать первыми, кто примет экстракт », - написал Ту. После личного подтверждения безопасности экстракта Ту вернулась на остров Хайнань со своей командой, чтобы проверить его эффективность у пациентов, инфицированных обоими препаратами. P. vivax а также P. falciparum. «Эти клинические испытания дали обнадеживающие результаты: у пациентов, получавших экстракт, быстро исчезли симптомы, а именно лихорадка и количество паразитов в крови, тогда как у пациентов, получавших хлорохин, этого не произошло», - написала она. 29

«Мы только что вылечили лекарственно-устойчивую малярию», - сказал Ту. Новый ученый. «Мы были очень взволнованы». 1

В 1972 году Ту и ее команда определили бесцветное кристаллическое вещество в качестве активного компонента экстракта и назвали его Цинхаосу (артемизинин). 29 Артемизинин, структура которого была определена в 1975 г., наиболее распространен в листьях A. annua, но это соединение также было обнаружено у других видов Полынь: A. apiacea а также A. lancea, а в небольших количествах в А. сибери а также A. scoparia. 30,33 На самом деле, в эрудитах Шэнь Гуа Эссе о бассейне мечты, написанное в 1086 году н.э., предполагается, что A. apiacea, нет A. annua, был вид, который китайская литература имела в виду, говоря о Цинхао. Отрывок в тексте гласит: «Глубокой осенью, когда другие хао желтые, это одно [A. apiacea] сам по себе сине-зеленый, запах довольно ароматный. Думаю, [это] тот, который использовали древние, они считали его предпочтительным ». По этой причине было предложено, чтобы имя Цинхао («Сине-зеленое хао») следует зарезервировать для A. apiacea и это Хуангхаухао («Желтый цветок хао») следует зарезервировать для A. annua. 34 (Другие виды рода Полынь исторически использовались для лечения малярии, включая, помимо прочего, А. абсинтиум а также A. abrotanum в Европе, А. афра в Африке и A. argyi в Китае. 35)

В 1973 году артемизинин был изменен, чтобы произвести полусинтетическое производное дигидроартемизинина (DHA), из которого получают другие важные и широко используемые производные, такие как артесунат и артеметер. «Во время оценки соединений артемизинина мы обнаружили, что дигидроартемизинин был более стабильным и в десять раз более эффективным, чем артемизинин», - написал Ту. «Что еще более важно, во время лечения этим производным было гораздо меньше рецидивов заболевания». 29 Кроме того, в отличие от артемизинина, DHA растворима в воде. 30

Растворимость - важное свойство лекарств, которое часто создает проблемы для разработчиков лекарственных препаратов. Лекарства, которые являются гидрофобными, имеют низкую скорость растворения в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта при пероральном введении, что приводит к снижению биодоступности (пропорция введенного количества лекарства, которая доступна в месте физиологической активности). 36 С другой стороны, чрезвычайно гидрофильные препараты также плохо всасываются, потому что они не могут проникать через богатые липидами клеточные мембраны. 37

В 1980-х годах несколько тысяч пациентов в Китае успешно прошли курс лечения артемизинином и его производными, и новости об их эффективности привлекли внимание всего мира. 29,38 Однако ВОЗ не рекомендовала бы использовать АКТ до апреля 2001 г., почти через 30 лет после обнаружения артемизинина. Это препятствовало усилиям агентств по оказанию помощи, которые не могли покупать лекарства, не одобренные ВОЗ. По словам представителей ВОЗ, даже после рекомендации ВОЗ эти лекарства не станут широко доступными до 2006 года. Нью-Йорк Таймс. 2,9

У этой задержки было несколько причин. Изоляционизм Китая, безусловно, сыграл свою роль. Кроме того, при коммунизме в Китае не существовало патентного права, и страна не получала западных патентов. Это означало, что любой мог использовать артемизинин, что не позволяло фармацевтическим компаниям производить и продавать препарат исключительно. В отношении артемизинина, как и в отношении большинства новых лекарств, также был общий скептицизм. Какими бы ни были причины, сотни тысяч африканских детей умирали каждый год из-за бездействия артемизинина, из-за чего некоторые назвали задержку «геноцидом». 2

Случай с артемизинином показывает, как сложные правовые, экономические и политические условия могут препятствовать поступлению наркотиков на рынок. Это также может сигнализировать о необходимости минимизировать эти препятствия для доступа, чтобы люди могли получать необходимую им помощь.

Премия Ласкера-Дебейки и Нобелевская премия

В 2011 году престижная награда Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования была присуждена Ту Фондом Ласкера, который отмечает «вклад ученых, клиницистов и государственных служащих, добившихся значительных успехов в понимании, диагностике, лечении, лечении и т.д. профилактика болезней человека ». 2,39 Фонд назвал Ту «первооткрывателем артемизинина», что вызвало неоднозначную реакцию в научном сообществе. Некоторые сказали, что было несправедливо приписывать открытие одному человеку, и называли других, которые, по их мнению, были в равной степени заслуживающими внимания, но многие считают, что Ту сыграл важную роль почти во всех событиях, которые привели к открытию.

Этот спор возобновился в октябре 2015 года, когда было объявлено, что она будет удостоена части Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ту, который из-за отсутствия патентных законов в Китае в то время никогда не получал финансовой выгоды от коммерческого использования артемизинина, сказал в интервью 2007 года: «Я не хочу славы. В наши дни под подписью автора не публиковалось ни одного эссе ». 10,40 Фактически Ту был одним из четырех анонимных авторов оригинальной статьи 1977 года об артемизинине. 2

Незадолго до принятия Нобелевской премии в декабре 2015 года в Стокгольме, Швеция, Ту, которому тогда было 84 года, ответил на противоречие в интервью В Нью Йорк Таймс: «Каждый имеет право на свое мнение. Все мы верили в коллективизм. Все, чего я хотел, - это хорошо выполнять свою работу. Конечно, без своей команды я был бы никем. Зарубежные страны, такие как Соединенные Штаты, очень заботятся о том, кто должен претендовать на кредит. Иностранцы читали исторические записи и выбрали меня. Китайские награды всегда вручаются командам, а зарубежные - другие. Эта честь принадлежит мне, моей команде и всему народу », - сказала она. 40

В другом Нью Йорк Таймс В статье цитируется Ту: «Артемизинин - это дар традиционной китайской медицины для людей всего мира». 41 год

Химия артемизинина и его производных

Артемизинин принадлежит к классу соединений, известных как сесквитерпеновые лактоны, которые содержат 15 атомов углерода (три изопреновых звена с пятью атомами углерода в каждом) и лактоновое кольцо.

“Sesquiterpene lactones come in different types of classes, with the class also defining the stereochemistry of the molecules [i.e., the relative spatial arrangement of atoms within the molecules],” said Eloy Rodriguez, PhD, the James A. Perkins Endowed Professor of Environmental Toxicology and Medical Ethnopharmacognosy at Cornell University and member of ABC’s Advisory Board (oral communication, February 24, 2016). Rodriguez is an expert on this class of compounds, and has identified 30 or 40 novel structures with his colleagues and students. “Stereochemistry is very important in biological activity. … The degree of oxygenation, or the degree of oxygens in the molecule, is [also] very important in determining biological activity,” he said. He also said that these compounds rarely contain nitrogen or chlorine and that they tend not to affect the central nervous system.

“[Sesquiterpene lactones have] been around for hundreds of millions of years,” Rodriguez said. “And what makes the sunflower [Asteraceae] family so unique is the fact that it makes this incredible array of sesquiterpene lactones.”

With more than 5,000 structures identified to date, sesquiterpene lactones are probably the largest class of secondary metabolites found in plants. These compounds display a wide range of biological activities, including antitumor, anti-inflammatory, analgesic, antiulcer, antibacterial, antiviral, antifungal, insect deterrent, and, of course, antiparasitic. 33

“These molecules evolved primarily as a defense, as insecticide, as repellent, against herbivores, things that like to eat plants, or like to infect plants, such as bacteria, fungi. So, these molecules, not only did they evolve, effectively, to knock out enzymes in insects and other predators, it’s not surprising that [some] also have the same effect against Плазмодий, because, as far as the molecule is concerned, Плазмодий is just one big caterpillar inside of your body. It kills it the way it would kill a caterpillar,” Rodriguez said.

According to one source, artemisinin and its derivatives are the most potent and rapidly acting antimalarial drugs ever discovered. 35 They are highly active against and most commonly used for infections of P. falciparum, the deadliest species in humans, but some sources suggest they work as well, if not better, against P. vivax, the most geographically widespread species. 42,43 These drugs, however, do not affect all stages of the parasite’s life cycle equally. They are inactive against the pre-liver stage (sporozoites) and liver stages. (Since symptoms do not manifest until the blood stages, diagnosis at this point is seemingly impossible anyway). In fact, they are inactive against all extra-erythrocytic forms, which also includes merozoites. Late-stage ring parasites and trophozoites are generally more vulnerable to artemisinin and its derivatives than are schizonts or small rings. 43,44

The inhibitory effects of artemisinin and its derivatives against trophozoites prevent the progression of the disease and reduce the formation of gametocytes, the dormant sexual forms of the parasite. 45 This is important because eliminating gametocytes in the human host prevents the parasite’s life cycle from restarting in the mosquito host, in the event that a female mosquito in the genus Анофелес were to take a blood meal from the infected human. Stage specificity is an important consideration with antimalarial drugs, especially for patients with severe malaria. Since severe malaria is usually fatal within 48 hours after symptoms present (i.e., the time it takes P. falciparum, P. vivax, а также P. ovale to complete one asexual multiplication cycle within an infected erythrocyte), it is mainly the parasites present at the time the patient presents for medical care that will determine whether the patient lives or not. 46

Artemisinin and its derivatives are safe and well-tolerated. Some reported adverse effects include mild gastrointestinal disturbances, dizziness, tinnitus (ringing in the ears), and bradycardia (slow heart rate). 42 The greatest concern regarding these drugs is the neurotoxicity that has been reported in some animal studies. 45

It should be noted that artemisinin itself is not used as a component in any of the five current WHO-recommended ACTs. This is primarily because of its poor solubility in both water and oil, and because of its poor bioavailability. DHA, artesunate, and artemether are all more potent and have greater oral bioavailability (> 60%) than artemisinin. 33,42 Furthermore, since artesunate is more water soluble than other artemisinin derivatives, it can be administered effectively intravenously. It can also be given orally, rectally, or intramuscularly. Since artemether is lipid soluble, it can be administered effectively intramuscularly or orally. Non-oral (i.e., parenteral) administration is often necessary for patients with severe malaria, because they are often unconscious or too ill to swallow. 35 год

DHA is two- to threefold more active than artemether. Artemether, however, is metabolized back to DHA in varying amounts in vivo, depending on the route of administration used. The same is true for artesunate, which is preferred over artemether in the treatment of severe malaria. This is partly because after intramuscular injection, artemether is often absorbed more slowly and erratically than artesunate, which is absorbed quickly and reliably. 47

Artemisinin and its derivatives also have potent anticancer effects. They have been shown to target a wide variety of cancer cells (including leukemia, breast, colon, prostate, pancreas, ovarian, hepatic, renal, melanoma, osteosarcoma, central nervous system, and lung cancer cells), with almost no negative effects on healthy cells. In addition, DHA is active against other parasites, including Влагалищная трихомонада а также Лямблии лямблии, as well as against species of the genera Шистосома, Toxoplasma, а также Лейшмания. 33

Artemisinin-based Combination Therapies

ACTs combine DHA, artemether, or artesunate with another antimalarial drug that lasts longer and has a different mode of action. The artemisinin component rapidly clears the blood of the vast majority of parasites, while the partner drug eliminates the remaining parasites. ACTs are generally administered over a three-day treatment period. 47

The three-day course covers two of the parasite’s 48-hour intra-erythrocytic asexual cycles. 47 The artemisinin component alone reduces parasite numbers by about 10,000-fold in each cycle (compared to 100- to 1,000-fold for other antimalarial drugs 35 ), ensuring that only a tiny fraction of the parasites (< 0.0001% of those present at the peak of the infection, according to one source 42 ) remain for the slowly eliminated partner drug to clear. This reduces the potential for parasites to develop resistance to the partner drug, and the partner drug reciprocally reduces the potential for parasites to develop resistance to the artemisinin component.

ACTs are recommended by the WHO as first-line treatment for uncomplicated P. falciparum малярия. 48 By April 2006, 60 countries had adopted ACTs into their national treatment policies, primarily as first-line treatment, and by the end of 2013, 79 countries had adopted them as first-line treatment policy. 9 The WHO recommends treating P. vivax infections with chloroquine in areas where chloroquine is still effective. In areas with chloroquine-resistant P. vivax, ACTs should be used (except for pregnant women in their first trimester, who should be treated with quinine). 47,48 In addition, adults and children with uncomplicated malaria caused by P. malariae, P. ovale, или П. ноулези should be treated with either chloroquine (where effective) or an ACT.

For severe malaria, the WHO recommends treating adults and children with intravenous or intramuscular artesunate (or artemether, in preference to quinine, if parenteral artesunate is unavailable) for at least 24 hours. Once the patient is well enough to tolerate oral medication, treatment should be completed with an ACT for three days. 47

According to the third edition of the WHO’s Guidelines for the Treatment of Malaria, all five recommended ACTs have been shown to result in cure rates of >95% in the absence of resistance. 47 ACTs have also been reported to reduce malaria mortality by 20-30% overall. 3 Additionally, for uncomplicated P. falciparum malaria, ACTs have been estimated to reduce mortality in children aged one to 23 months by 99% (of the total who received an ACT), and in children aged 24-59 months by 97%, according to the WHO’s World Malaria Report 2015. Furthermore, in sub-Saharan Africa, parasite prevalence among children aged two to 10 years is estimated to have decreased from 33% in 2000 to 16% in 2015, and ACTs are estimated to have been responsible for 14% of that reduction. 17

Though the primary purpose of ACTs is to avert severe disease and death, prompt treatment can also reduce the incidence of uncomplicated cases. It is estimated that ACTs averted 139.23 million cases of malaria in sub-Saharan Africa between 2001 and 2015. It is also estimated that, in sub-Saharan Africa, ACTs saved the public sector about $156 million in health care costs between 2001 and 2014, based on the number of cases that are estimated to have been averted during that time period and the estimated number of those cases that would have sought care in the public sector.

From 2005 to 2014, the number of ACT treatment courses procured from manufacturers increased from 11 million to 337 million (almost a 3,000% increase). The WHO African region accounted for almost 98% of manufacturer deliveries of ACTs in 2014. Furthermore, in 2014, 223 million ACTs were delivered by manufacturers to the public sector and 169 million ACTs (about 50% of those procured) were distributed by national malaria control programs (NMCPs i.e., domestic funding mechanisms) through public sector facilities. International sources (including aid organizations like the Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria The United States President’s Malaria Initiative The World Bank and UNICEF) spent $403 million on ACTs in 2014.

There are at least three main reasons artemisinin derivatives are combined with partner drugs. First, though they are the most effective of all antimalarials, they are the most rapidly eliminated, with half-lives (i.e., the time it takes for half of the administered amount of a drug to be eliminated from the bloodstream) on the order of one hour. 42 “You don’t need a long life for it to work,” Rodriguez said. According to him, predators trying to consume the sweet wormwood plant would have almost immediately been met head-on by artemisinin. “I don’t think [the plant is] going to put that much energy into making a molecule that’s going to be as solid as a rock,” he said. That being said, it is estimated that for a three-day combination treatment course, the half-life of at least one component should exceed 24 hours. Piperaquine, for example, which is combined with DHA, has an estimated half-life of two to three weeks. 42

Second, artemisinin derivatives, when used as monotherapy (i.e., without a partner drug), have relatively high recrudescence (i.e., relapse) rates of about 10%, and they need to be administered over about seven days for radical cure. 8

Third, combination therapies prevent the development of resistance. “It’s kind of difficult to develop resistance to multiple weapons, compared to one,” Rodriguez said. “That’s always been my argument why, in the long run, plant-derived mixtures work. The plant mixture might not be 100% effective, like a pure compound, but it will be more difficult for bacteria or parasites to develop resistance over a short period of time to a mixture.”

For this reason, the WHO vehemently discourages the use of artemisinin monotherapies. In January 2006, the WHO issued a press release urging pharmaceutical companies to stop marketing and selling monotherapies. The press release cautioned that once-popular antimalarials, including chloroquine and sulfadoxine-pyrimethamine, became widely ineffective due to the development of resistance. 49

“Our biggest concern right now is to treat patients with safe and effective medication and to avoid the emergence of drug resistance. If we lose ACTs, we’ll no longer have a cure for malaria, and it will probably be at least ten years before a new one can be discovered,” Arata Kochi, PhD, the former director of the WHO’s malaria department, is quoted as saying in the press release. (That was 10 years ago, and nothing more effective than ACTs has become available.)

By 2015, artemisinin-resistant P. falciparum had been identified in Cambodia, Laos, Myanmar, Thailand, and Vietnam. 17 According to Rodriguez, that’s not too surprising. “Some of them [the parasites] probably already were resistant to it, but as more and more of the resistant strains take over the population, then you have resistance,” he said. «[Плазмодий] is in a battle, and it wants to live too. It doesn’t want to die, so resistance is going to be around forever.” Encouragingly, as of November 2015, of the 78 national health authorities that need ACTs, 49 have taken regulatory measures to withdraw the marketing authorization of oral monotherapies and 22 have never registered them, leaving just seven that still allow the marketing of these therapies. 50

The five current WHO-recommended ACTs are artemether/lumefantrine, artesunate/amodiaquine, artesunate/mefloquine, DHA/piperaquine, and artesunate/sulfadoxine-pyrimethamine. 47 Artemether/lumefantrine, known as Coartem (Novartis Basel, Switzerland), was the first ACT and the one that finally got the ball rolling in terms of making these drugs broadly available. 2

Factors to be taken into consideration when choosing the appropriate ACT include local data on the efficacy of the ACT, local data on drug resistance, the adverse effects of the partner drug, availability, and cost. 47

Sustainability

As with other medicines derived from natural sources, there are challenges related to the sustainable supply of artemisinin. Первый, A. annua generally yields low quantities (between 0.01% and 0.80%) of the compound. 51 Plants yielding higher quantities are chosen for cultivation, but large amounts of dried plant material still are required for relatively small amounts of artemisinin.

Long lead times also contribute to the challenge. Artemisia annua takes about eight months to reach full growth, at which point leaves are harvested and sent to extraction facilities that usually rely on large numbers of small farmers for their supply. In the past, China and Vietnam have accounted for about 80% of the harvest volume of A. annua, while East Africa has accounted for about 20%. After extraction, artemisinin is sent to specialized manufacturers (sometimes the manufacturer of the finished product) to be converted into its derivatives, and then the finished drug product is produced. The entire process, from the planting of the seed to the finished product, takes about 14 months. 52

The supply of artemisinin has been erratic over the years. During shortages, prices skyrocket, which causes more farmers to grow A. annua, and then the supply increases greatly, depressing prices and causing another shortage. 53 Consequently, artemisinin prices have fluctuated drastically, but there has been an overall downward trend over time. Prices ranged from $800-$1,100 per kilogram ($363-$499 per pound) in 2005, and from $270-$350 per kilogram ($122-$159 per pound) in 2013. 54

From 2013 to 2014, the total number of ACT treatment courses procured from manufacturers actually decreased from 392 million to 337 million. 17,55 This is partially because of increased efforts to diagnose malaria before administering ACTs. In the past, patients with fevers were often treated with ACTs without being diagnosed with malaria. Many of them did not actually have the disease. 53 In fact, in sub-Saharan Africa, the number of diagnostic tests provided is now greater than the number of ACTs distributed. This was not previously the case. Despite the decrease in demand for ACTs from 2013 to 2014, between 68 and 80 million (74-87%) of the 92 million children with malaria in sub-Saharan Africa did not receive an ACT in 2014, so there is a need to increase availability of the drugs. 17

Artemisia annua is not the only viable source of artemisinin. In 2004, the Bill and Melinda Gates Foundation helped fund the development of a semisynthetic process of producing the compound. The Foundation’s goal was to stabilize the supply of artemisinin and lower the cost of each ACT treatment from $2.40 to “well under a dollar.” 53 The method that was eventually developed involves genetically modified yeast, which first converts glucose into artemisinic acid, a precursor to artemisinin. Then, a process using light converts the acid into artemisinin. French pharmaceutical company Sanofi has the capacity to produce between 50 and 60 tons of semisynthetic artemisinin per year using this method. That’s enough to produce 125 million treatments. 54 In addition, this method drastically reduces the lead time to just a few days. 52

However, partially because of a plentiful supply and low prices of A. annua, Sanofi reportedly produced no artemisinin using this method in 2015, and plans to sell its manufacturing facility. 53 Despite this, the potential to quickly produce high-quality artemisinin that is not subject to seasonal and other growing conditions and that is comparable in cost to naturally-occurring artemisinin does exist. 54

The discovery of artemisinin by Tu Youyou and her team would seem to validate that the ethnobotanical approach to drug discovery can be successful. In this case, extensive study of the TCM literature helped produce the most effective drugs ever discovered for treating one of the most devastating diseases in history: malaria.

“The ethnobotanical and ethnomedical roots of the development of artemisinin demonstrate, beyond a doubt, both the profound history of traditional medicine and the interface of traditional medicine and contemporary Western scientific drug development,” said Steven King, PhD, senior vice president of ethnobotanical research and sustainable supply at Jaguar Animal Health and member of ABC’s Advisory Board (email, April 12, 2016).

King also said that artemisinin “indicates that careful attention to the ethnobotanical detail of how plant medicines are prepared can make all the difference in discovering bioactive molecules that can become important therapies for global public health. … If [Tu and her team] had not carefully studied the ethnobotanical information, they might have given up on this plant and preparation.”

Beginning in the 1990s, when King was at Shaman Pharmaceuticals Inc., he was part of a group that looked for new drugs based on an ethnobotanical approach. Those efforts eventually produced crofelemer, a natural compound isolated from the red latex of the South American tree sangre de grado (dragon’s blood Croton lechleri, Euphorbiaceae). 56 In 2012, crofelemer (trade name Fulyzaq) became the second botanical, and the first orally administered botanical, to receive drug approval from the US Food and Drug Administration (FDA). The drug is used to treat HIV-associated diarrhea, and it demonstrates that, even decades after the discovery of artemisinin, plants and other natural sources should still be considered viable leads for new and effective drugs.

“The global large- and small-scale pharmaceutical research approach has shifted away from natural products and ethnobotanical information over the past 30 years, focusing rather on high throughput screening, genomics, and related approaches,” King said. The most often mentioned reason for this shift, according to King, is that the chemical diversity found in plants has been explored and hasn’t produced any new therapeutics. “This is not, by any means, fully accurate, but microorganisms, marine compounds, and extremophiles (organisms that thrive in extreme environments, such as hydrothermal vents in ocean trenches) continue to be of interest in the search for new drugs. It would be a wise idea to integrate the wisdom of traditional medicine with the latest advances in drug discovery and development. There are so many examples of new applications for ethnobotanically-derived therapeutics,” he said.

According to King, the Nobel Prize reinforces “that plant medicine has been, and continues to be, a critical part of the global management of human health. A plant-based medicine does not have to become, or lead to, a new drug to demonstrate its utility to human and animal health. … Plants as medicines are part of the foundation of human health care worldwide, and will become more so in the 21st century.”

He also said that the Nobel Assembly’s recognition of Tu Youyou and artemisinin, as well as its recognition of avermectin, is “timely and symptomatic of a scientific community that is hopefully becoming more holistic and integrated.”

SIDEBAR In-Depth: Malaria

Malaria, sometimes called the scourge of the tropics, has probably existed for hundreds of thousands of years, likely predating modern humans. 2,14 It is thought that the first vertebrate hosts of the disease were reptiles.

In 400 BCE, long before the term “malaria” was coined, Hippocrates wrote about the disease in his treatise On Airs, Waters, and Places. 15 And long before that, a Chinese medical text, Канон медицины, from 2700 BCE, described several characteristic symptoms of malaria. 16 It was not until 1880 that French army surgeon Charles Louis Alphonse Laveran discovered the parasites that cause the disease in the blood of a patient. For his discovery, Laveran was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1907.

The term “malaria” is derived from the Italian mal’aria, a contracted form of mala aria, meaning “bad air,” because the disease was once thought to be caused by the foul, vaporous air of marshy areas. The term is thought to have first been used by Italian historian Leonardo Bruni (circa 1370-1444). 15

According to the WHO’s World Malaria Report 2015, there were 95 countries and territories with ongoing malaria transmission in 2015. This includes almost all of Africa, almost all of the Middle East, almost all of Central and South America, and most of Asia and Southeast Asia. 17 Malaria was eliminated from the United States in the early 1950s. 18

In 2015, there were about 214 million cases of malaria, an 18% decline from 2000 when there were about 262 million cases. About 88% of the cases in 2015 occurred in the WHO African region. In 2015, there were about 438,000 deaths from malaria (an average of 1,200 deaths per day), a 48% decline from 2000 when there were about 839,000 deaths. About 90% of the deaths in 2015 occurred in the WHO African region. In 2015 about 306,000 deaths (70% of the total) were in children under five years old. About 95% of these deaths occurred in the WHO African region. 17

Malaria in humans is caused by five protozoan species in the genus Плазмодий: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale, а также П. ноулези (though it has been shown that П. ноулези is not spread from human to human like the other four species, but occurs when a mosquito becomes infected after biting an infected monkey and then infects a human [zoonotic transmission]). 17 These primitive, unicellular protozoa are eukaryotic, meaning that unlike bacteria, which are prokaryotic, they contain membrane-bound organelles (e.g., a nucleus). And unlike viruses, which consist of genetic material encapsulated in protein and are smaller than single cells, these ancient, animal-like protozoa are considered living. 19,20

The life cycle of malaria parasites is fairly complex, and can be divided into two main phases: the asexual cycle in humans and the sexual cycle in female mosquitoes of the genus Анофелес. There are about 400 species in this genus, but only 30 are significant to the transmission of malaria. 17, 21-24 When an infected female, acting as a “vector,” bites a human, it injects saliva to prevent the blood from clotting. From the mosquito’s saliva, the parasites (called sporozoites at this stage) move into the bloodstream, and, within about 30 or 40 minutes, make their way to the liver, part of the body’s blood filter system, where they invade liver cells (hepatocytes).

Over the next 6 to 15 days, the parasites undergo asexual multiplication, copying their DNA over and over again. A single parasite can multiply thousands of times in a single hepatocyte. The specific molecular mechanisms that facilitate sporozoite selection and infection of hepatocytes are not fully understood, but the parasites avoid being overcome by white blood cells (leukocytes) and mature into schizonts in this environment. The schizonts then rupture and release daughter cells called merozoites, which are modified to infect red blood cells (erythrocytes). В P. vivax а также P. ovale, a dormant liver stage (hypnozoites) can remain in the liver and cause relapse weeks, or even years, later, when they enter the bloodstream.

After infecting the erythrocytes, the parasites become young trophozoites (this is called the ring stage because of the parasite’s morphology at this point). This is the stage during which the parasite is absorbing nutrients from the host. As the parasite gets larger, the ring shape disappears, and the parasite is then known as a trophozoite. The trophozoites then undergo another round of asexual multiplication and develop into schizonts. The infected erythrocytes then burst and release the merozoites, which can then infect new erythrocytes and restart the process, or, inexplicably, develop into gametocytes (a dormant sexual stage).

When a female Анофелес mosquito takes a blood meal from an infected person, it becomes infected. Ingested parasites other than the gametocytes are digested in the stomach of the mosquito, but the gametocytes mature into male and female gametes. Male gametes fertilize female gametes, forming zygotes, which develop into actively moving ookinetes that migrate to the outer lining of the mosquito’s stomach, where they form cysts. Each cyst produces thousands of sporozoites that then infest the mosquito’s salivary glands, thus starting the life cycle over again.

Плазмодий falciparum is the species responsible for the majority of malaria deaths. 17 It typically has a shorter incubation period (the time before the first symptoms present), can multiply rapidly in the blood, and causes severe malaria at least partially by a property not shared by the other four species that cause the disease in humans: sequestration, in which infected erythrocytes stick to the endothelial cells of blood vessels, causing obstruction of the microcirculation and the dysfunction of organs, typically the brain in cerebral malaria. 25-27 Плазмодий вивакс, however, is more widespread geographically than P. falciparum because it can develop in the mosquito host at lower temperatures and higher altitudes. 17

It is important to note that blood stage parasites are responsible for the symptoms of malaria. 23 Symptoms of uncomplicated malaria include fever, chills, general malaise, sweats, headaches, nausea and vomiting, body aches, increased respiratory rate, weakness, enlarged spleen, enlarged liver, and mild jaundice. Symptoms of severe malaria include cerebral malaria (which can cause impaired consciousness, seizures, coma, etc.), severe anemia, hemoglobinuria (hemoglobin in the urine), acute respiratory distress syndrome (ARDS), low blood pressure, acute kidney failure, excessive acidity in the blood and tissue fluids, and hypoglycemia (low blood glucose). 28 год

Artemisinin: Mechanisms of Action

It is believed that artemisinin’s effectiveness is due largely to its unique endoperoxide bridge (i.e., two bonded oxygen atoms between two carbon atoms C-O-O-C), which is contained within a six-membered ring. “The oxygen-oxygen bond in the endoperoxide bridge is somewhat stable, but not as strong as a carbon-carbon bond. Nonetheless, the endoperoxide bridge in artemisinin is very active when broken,” said Rodriguez. It is worth noting that artemisinin derivatives that lack this feature show no antimalarial activity. 44 год

It is also believed that heme* is responsible for catalyzing the cleavage (breakage) of the endoperoxide bridge. 44 During the trophozoite stage (the feeding stage) of the parasite’s life cycle (see previous sidebar), according to one estimate, P. falciparum ingests and digests about 70% of the hemoglobin (a protein that carries oxygen from the lungs to the body’s tissues) in an infected red blood cell (erythrocyte) in just a few hours. Hemoglobin is an important nutrient source for the parasite and enables its growth and maturation. As the parasite breaks down the hemoglobin, heme is released. 57,58

When the endoperoxide bridge is cleaved in the presence of ferrous iron from heme, each of the previously bonded oxygen atoms retains one of the two previously shared electrons (i.e., homolytic fission) and becomes a free radical (a highly reactive, short-lived atom, or group of atoms, with one or more unpaired electrons). 44,59 The unstable compound then damages the microorganelles and membranes of the parasite, as well as the infected erythrocyte, causing the host’s immune system to eliminate the infected erythrocyte. The theory that free radicals mediate the death of the parasites is supported by the fact that the presence of antioxidants (free radical scavengers) blocks the antimalarial effects of artemisinin. 44 год

“You can imagine it like a dart sticking to a dartboard,” Rodriguez said. “In other words, the dartboard, in this case, could be a protein, an enzyme, and the dart is the small molecule that just jams that board, or that protein, and then it doesn’t function. … It’s always been a battle of small molecules against macromolecules.”

He proposed another explanation for artemisinin’s effectiveness. “We’ve done some preliminary, but unpublished, research in which we show that artemisinin is capable of cleaving DNA,” he said. “In other words, artemisinin can remove a proton or a hydrogen from DNA that can lead to the eventual breakdown of DNA. … If you have all these radicals just bombarding the DNA, it really messes it up.”


Science Update: Artemisia, from Malaria to Cancer and Back to Basics

Malaria is a deadly disease. Because of its reliance on tropical mosquitos for transmission, it disproportionately affects people living in the developing world: of the more than 600,000 deaths from malaria every year, over 90% occur in sub-Saharan Africa where resources are few and transportation to care facilities is difficult. 1 What’s more, over the last fifty years the malaria parasite has evolved considerable resistance to tried-and-true treatments (such as chloroquine, quinine and its derivatives, along with other drugs such as sulfadoxine) in most areas where the disease is widespread. 2 That’s why most physicians in the developing world are now using a class of drugs derived from a molecule called artemisinin. This compound is very effective against the malaria parasite, and is derived from Artemisia annua (Sweet Annie, or quing hao as it is known in the Chinese materia medica). 3 It forms the cornerstone of current antimalarial therapy in the developing world. Unfortunately, isolating artemisinin from the whole plant has led to the development of drug resistance – still localized mostly to Southeast Asia, and not very widespread. 4 Nevertheless, as combination artemisinin therapies are our best treatment for malaria, even these first signs of resistance are a cause for concern!

Malaria parasites first enter the liver, where they incubate for one to four weeks and then flood the bloodstream. They then enter red blood cells, where they feed on hemoglobin and clone themselves until the red blood cell bursts, spreading more parasites to infect more red blood cells. The cycles of feeding and reproduction underlie the cycles of fever that malaria patients suffer. Artemisinin and its allied molecules are able to create a burst of oxidative “free radicals” when they enter the red blood cell and interact with the iron-containing porphyrin ring (known as “heme”) at the heart of the hemoglobin protein during the parasite’s hemoglobin digestion process. 5 Other mechanisms are at work as well: artemisinin seems able to bind to important gene-regulation proteins that govern cellular division, thereby affecting the parasite’s ability to clone itself. These actions damage the parasites, prevent their reproduction, and dramatically help the immune system overcome the infection. But what’s interesting is that these same mechanisms can also be of use in cases of autoimmune disease, 6 other infections, 7 and – of particular interest – cancer. 8


It seems that the compounds in A. annua act as both cytotoxic agents – similar, in some ways, to certain types of conventional chemotherapy – and also as agents that modify the expression of genes. In the former case, the cytotoxicity of artemisinin-like compounds seems to rely on an abundance of iron to achieve the same “free radical” oxidative burst effect seen in the treatment of malaria. This also helps explain why there is little toxicity to non-malignant cells: cancer cells internalize iron at a much greater rate than healthy cells do (perhaps through increased transferrin surface receptors 9 , and are therefore more vulnerable to the iron-linked cytotoxicity of artemisinin. 10 But in the latter case, A. annua compounds have reduced the expression of genes involved in cellular division, in inflammation, and in the production of new blood vessels – all areas that are essential to tumor growth and survival. At the same time, these same compounds seem to increase the expression of genes related to apoptosis, or programmed cell death.

Dr. Thomas Efferth is the chair of the department of Pharmaceutical Biology at the University of Mainz, in Germany. His research over the years has taken him to many places, from the forests of Yunnan in China to his current academic role, but he has always maintained a focus on medicinal plants and their roles in cancer therapy. Familiar with concepts from Chinese medicine as well as modern biochemistry, he is able to bridge disparate areas of research, allowing him to explore unthought-of connections like the potential application of A. annua in cancer therapy. He summarizes the last two decades of research in his most recent review article, “From ancient herb to modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy.” 11 The research points to exciting potential for this herb in a range of cancers, from non-solid cancer cell lines like those that underlie leukemia, to breast, colon, ovarian, liver, and pancreatic cancers. Much of the activity seems related to compounds other than artemisinin (like, for example, the ubiquitous flavonoids), though that all-important molecule does seem to make this particular plant stand out. But, as we’re finding more and more, might it be possible that whole-plant preparations, with their complex synergy of chemistry that can both improve bioavailability and also enhance anti-tumor and antimalarial activity, 12 are the preferable way to go?

I certainly hope this is the case. One of the big concerns around combination artemisinin / artesunate therapies is the high cost of treatment and limited distribution of the medicines, especially to low-resource sub-Saharan settings. 13 Another is that, as we’ve seen, resistance to artemisinin is a growing concern. It turns out that resistance to whole-plant A. annua preparations doesn’t really occur as easily (and can even help reverse resistance in certain cases. 14 This most recent discovery is part of the tireless research on A. annua conducted by Pamela Weathers of Worcester Polytechnic, here in the Northeastern US. Her lab has focused on a range of topics, including how to maximize potency and yield when growing A. annua, 15 how to harvest and prepare the whole herb for use as an antimalarial, 16 and more. When I had the privilege of meeting her recently, she brought a potted Artemisia with her to a panel discussion on Lyme disease – honoring the plant first and foremost before any conversations on how to use it as medicine. This impressed me, and put Dr. Weathers firmly in the camp of researchers like Dr. Efferth and Dr. Kevin Spelman (who has advocated for whole-plant therapy in the treatment of malaria for a long time. 17

In any event, whether supporting local efforts in East Africa to grow this amazing plant as a sustainable, accessible, low-cost alternative to conventional antimalarials that also helps slow an emergent resistance problem, or considering Artemisia annua as a useful adjunct in cancer therapy, I hope that we can remember that naturally-occurring pharmacological synergies found in whole-plant preparations are often (and certainly in this case) more effective than molecular isolates. It’s time to go back to basics and consider the therapeutic potential of a simple cup of tea: it may seem simple, but it is many ways a much richer, complex, powerful and sustainable intervention.

1. US Centers for Disease Control and Prevention, https://www.cdc.gov/malaria/malaria_worldwide/impact.html

2. World Health Organization. "Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000-2010." Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000-2010. (2010).

3. Hsu, Elisabeth. "Reflections on the ‘discovery’of the antimalarial qinghao." British journal of clinical pharmacology 61.6 (2006): 666-670.

4. World Health Organization. Update on Artemisinin Resistance – January 2014 . Geneva: World Health Organization 2014.

5. Meshnick, Steven R. "Artemisinin: mechanisms of action, resistance and toxicity." International journal for parasitology 32.13 (2002): 1655-1660.

6. Li, Wei-dong, et al. "Dihydroarteannuin ameliorates lupus symptom of BXSB mice by inhibiting production of TNF-alpha and blocking the signaling pathway NF-kappa B translocation." International immunopharmacology 6.8 (2006): 1243-1250.

7. Liu, Rong, et al. "Efficacy of praziquantel and artemisinin derivatives for the treatment and prevention of human schistosomiasis: a systematic review and meta-analysis." Parasites & vectors 4.1 (2011): 201.
Efferth, Thomas, et al. "The antiviral activities of artemisinin and artesunate." Клинические инфекционные заболевания 47.6 (2008): 804-811.

8. MIYACHI, HAYATO, and CHRISTOPHER R. CHITAMBAR. "The anti-malarial artesunate is also active against cancer." International journal of oncology 18 (2001): 767-773.

9. Shterman, N., B. Kupfer, and Ch Moroz. "Comparison of transferrin receptors, iron content and isoferritin profile in normal and malignant human breast cell lines." Pathobiology 59.1 (1991): 19-25.

10. Kelter, Gerhard, et al. "Role of transferrin receptor and the ABC transporters ABCB6 and ABCB7 for resistance and differentiation of tumor cells towards artesunate." PLoS One 2.8 (2007): e798.

11. Efferth, Thomas. "From ancient herb to versatile, modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy." Семинары по биологии рака. Academic Press, 2017.

12. Ferreira, Jorge FS, et al. "Flavonoids from Artemisia annua L. as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer." Молекулы 15.5 (2010): 3135-3170.

13. Goodman, Catherine, Paul Coleman, and Anne Mills. "Economic analysis of malaria control in sub-Saharan Africa." Geneva: Global Forum for Health Research, 2000.

14. Elfawal MA, Towler MJ, Reich NG, Weathers PJ, Rich SM. 2015 Dried whole plant Artemisia annua slows evolution of malaria drug resistance and overcomes resistance to artemisinin. PNAS USA 112(3):821-6.

15. Arsenault PR, Vail D, Wobbe KK, Weathers PJ 2010 Effect of sugars on artemisinin production in Artemisia annua L.: transcription and metabolite measurements - 2011.

16. Elfawal, M.A., Towler, M.J., Reich N.G., Golenbock, D.T., Weathers, P.J., Rich, S.M. 2012 Dried whole plant Artemisia annua as an antimalarial therapy. PLoS ONE 7(12): e52746.

17. Spelman, Kevin. "“Silver Bullet” Drugs vs. Traditional Herbal Remedies: Perspectives on Malaria." Herbal Gram 84 (2009).


Fixes or Alternative Methodologies?

What, then, is the best response to the arguments for and against CBA? Should we try to explain and use CBA better? Revise and improve it? Or augment it or replace it with something? The essays that follow discuss these possibilities.

The first two essays develop the case in favor of CBA, though they take different tacks. Brian Mannix offers a robust defense of traditional cost-benefit analysis and a qualified account of its applicability to policy-making for synthetic biology. He argues that a truthful CBA is designed to ensure that government officials use their powers in the public interest because it will tell us what consumers think, not what regulators think consumers should think. But he also argues that CBA, and with it any method that might replace it, is of limited use for guiding policy choices about emerging technologies. Most of the time, he concludes, it is better to let innovation play itself out without government playing a permission-granting role. Most of the time, in other words, we cannot make wise decisions about emerging technologies. Only in certain very limited scenarios should government step in and impose “precautionary” measures to avoid a possible but uncertain harm.


Заключение

It is very concerning that the resistance of malaria parasites to available drugs continues to grow, increasingly limiting our ability to control this serious disease. However, it is reassuring that many new approaches to antimalarial drug discovery are now under evaluation, as reviewed here. Recent increases in the pace of progress in this area suggest that, if support for antimalarial drug discovery is adequate, new approaches should lead to the development of valuable new strategies for antimalarial therapy in the near future.


Смотреть видео: Комбинированная терапия как новый стандарт лечения ЛАГ. Реальная клиническая практика (June 2022).